Professeur Agrégé Abdelmounaim Aboussad - Centre hospitalier Mohammed VI de Marrakech - Faculté de Médecine et de Pharmacie - Université Cadi Ayyad - Marrakech - 5 août 2003

L'asthme du nourrisson a toujours constitué une entité vague pour les praticiens. Plusieurs terminologies ont été utilisées pour le dénommer Bronchite asthmatique, Bronchite dyspnéisante récidivante avec sibilances Bronchite asthmatiforme, Bronchiolites récidivantes.

En effet, le mot "asthme" possède une connotation angoissante et même effrayante pour les parents et le praticien qui adopte volontairement une terminologie rassurante mais trop vague : "bronchite asthmatiforme", c'est l'un des termes les plus utilisés. Ceci conduit à méconnaître l'asthme et à négliger son traitement. Une prise en charge inadaptée et/ou insuffisante risque de faciliter la progression des lésions inflammatoires initiales vers des dégâts bronchiques irréversibles.

La définition la plus acceptée est celle proposée par TABACHNIK et LEVISON qui considèrent comme "asthmatique" tout nourrisson ayant eu, au moins, trois épisodes de dyspnée sifflante ou (wheezing) sans tenir compte de l'âge de début, de l'existence ou non d'une atopie, des causes favorisants le wheezing ou de la plus ou moins grande fréquence des crises (1).

Bien que relativement arbitraire, cette définition a l'avantage d'avoir largement contribué à réduire le sous-diagnostic et donc le sous-traitement de l'asthme du nourrisson.

En 1981, la classification proposée par FERNAND GEUBELLE (2), a inclue l'asthme dans le syndrome obstructif expiratoire (SOE) défini par trois critères : "une dyspnée, surtout expiratoire, une expiration bruyante et sifflante, audible à distance sans l'aide du stéthoscope et une toux sèche puis productive qui peut précéder, accompagner ou plus rarement, suivre la dyspnée".

Toutefois il est impossible lors des premiers épisodes de dyspnée sifflante de différencier les bronchiolites de l'asthme. C'est pourquoi DE BLIC (3) a proposé le terme de bronchites dyspneisantes récidivantes avec sibilants (BDRS) qui permet d'éviter les écueils de l'excès comme celui de l'insuffisance de diagnostic.

I- Prévalence de l'asthme chez le nourrisson

La prévalence de l'asthme chez le nourrisson et le petit enfant est très variable d'une étude à l'autre. c'est ainsi qu'on trouve des chiffres allant de 12,2% STODDARD 1995 (4) à 33,6 trouvé par MARTINEZ 1995 (5)

Toutes les études épidémiologiques réalisées ont objectivé une augmentation de la fréquence et de la sévérité de l'asthme. Toutefois, les chiffres de prévalence varient beaucoup en fonction de la définition adaptée, de la base du temps explorée (cumulée, récente) et de la nature de l'étude (transversale ou longitudinale).

C'est ainsi, en Angleterre et pays de galles depuis 1980, on observe un taux moyen annuel d'augmentation des hospitalisations pour asthme de 20% pour les enfants de 0 à 4 ans. Dans une région du sud d'Angleterre de 3 millions d'habitants (South WEST THAMES), de 1978 à 1985, le nombre d'admissions pour asthme a augmenté de 186% dans la même tranche d'âge (6). Plusieurs études ont mis en évidence une augmentation du taux d'hospitalisation pour asthme plus importante chez les nourrissons que chez les enfants plus âgées (7). Aux Etats-Unis d'Amérique, on a observé entre 1978 et 1987 une augmentation de 5% par an d'hospitalisation pour asthme chez les enfants 0-4ans (6).

II- Devenir de l'asthme du nourrisson dans l'enfance

Si l'asthme reste bien une maladie de toute la vie, bon nombre d'asthmes du nourrisson s'améliorent ou disparaissent au bout de quelques années. En effet, il apparaît clairement que dans une population de nourrisson suivis pour plus de trois épisodes avec sibilants, une seule partie d'entre eux continueront à avoir des crises et seront des enfants asthmatiques, tandis que la majorité d'entre eux seront asymptomatiques dans l'enfance. Le pourcentage de nourrissons "asthmatiques" qui deviendront des enfants asthmatiques varie de 27% à 78% selon les auteurs.

De nombreuses autres études longitudinales ont montré que parmi les nourrissons suivis pour "asthme" avant l'âge de 2 ans, environ 20 à 25% resteront symptomatiques dans l'enfance (8).

Dans l'étude de SPORIK (9), comme dans celle de VAN ASPEREN (10) qui ont suivi une population de nourrissons à risque d'atopie, les épisodes de sifflements répétés avant l'âge de 2 ans ne prédisent pas de l'asthme atopique 10 à 11 ans plus tard. Ainsi SPORIK a suivi pendant 11 ans, 67 nouveau-nés de parents atopiques. Parmi les enfants qui avaient sifflé avant l'âge de 2 ans, 76% étaient asymptomatiques à 11 ans et 61% n'avaient pas d'hyperréactivité bronchique, quelle que soit l'existence ou non d'un terrain atopique. Des résultats similaires ont été retrouvés par BERTRAND (11) dans un travail rétrospectif portant sur 250 dossiers d'asthme du nourrisson, avec un complément d'étude prospective sur le devenir à court terme (2 à 4 ans) pour les 168 d'entre eux. Dans cette série, 73% des enfants sont devenus asymptomatiques.

Ainsi dans la majorité des études, l'asthme du nourrisson est transitoire et disparaît dans l'enfance.

"L'asthme du nourrisson" apparaît actuellement comme une affection hétérogène qui ne correspond pas toujours réellement à un asthme. C'est pourquoi certains auteurs ont proposé le terme plus descriptif de bronchites dyspneisantes récidivantes avec sibilants (BDRS). Il inclut à la fois les nourrissons dont les manifestations sont transitoires, le plus souvent dues à des viroses et ceux qui ont un asthme au sens de l'enfant plus grand.

Des travaux récents ont permis d'identifier un certain nombre de caractères associés aux sifflements transitoires. Les enfants qui ont eu un wheezing transitoire présentent plus souvent des débits expiratoires diminués, des IgE sériques totales normales et des tests cutanés allergologiques négatifs, ils sont plus souvent exposés à un tabagisme maternel (12).

D'autres études effectuées avec des méthodes différentes et dans divers pays aboutissent à la même conclusion : une réduction initiale de la fonction respiratoire chez des nourrissons n'ayant eu aucune infection, favorise la survenue d'infection des voies aériennes basses, en particulier de bronchiolites (13).

Ainsi, un certain nombre de facteurs précipitants non spécifiques de bronchites dyspneisantes récidivantes sifflantes, sont actuellement bien admis : La petitesse des voies aériennes à la naissance, le tabagisme passif et les infections virales respiratoires. Il est actuellement admis que le "wheezing" du nourrisson est la conséquence d'une diminution du calibre des bronches. MARTINEZ (14) et YOUNG (15) ont montré à quelques années d'intervalles, sur des études longitudinales, que l'altération des débits expiratoires et de la compliance (synonyme d'une obstruction bronchique périphérique), pouvait précéder l'apparition clinique du wheezing. Ces nourrissons sont donc prédisposés à développer des sifflements précoces, surtout s'ils sont exposés à un tabagisme passif. Par ailleurs les virus sont reconnus comme étant les facteurs précipitants prépondérants des épisodes respiratoires chez les nourrissons, que ces manifestations sont transitoires ou persistantes (16).

III- Facteurs prédictifs de la persistance de l'asthme du nourrisson dans l'enfance

L'asthme du nourrisson est une maladie multifactorielle, où interviennent à des niveaux variables des mécanismes endogènes, une prédisposition génétique et des facteurs exogènes, essentiellement environnementaux.

Il est impossible lors des premiers épisodes sifflants de savoir s'il s'agit d'épisodes qui seront sans lendemain le plus souvent dus à des viroses ou s'il s'agit des premières crises d'un asthme persistant. Cette question est cependant importante car elle a des implications thérapeutiques.

Plusieurs études ont tenté d'identifier les critères prédictifs de la persistance de l'asthme chez l'enfant et plus tard chez l'adulte.

• Le sexe : Le sexe masculin constitue un facteur de risque de survenue de sifflements transitoires mais également d'un asthme. Dans l'étude de LUYT et COLL (17), le risque relatif lié au sexe masculin est de 1,47 concernant l'asthme. STRACHAN a trouvé que ce risque relatif est de 1,5 pour les sifflements transitoires et de 2,8 pour les sifflements récidivants (18). Les voies aériennes chez les garçons seraient plus étroites pour un même volume pulmonaire (19), de même l'hyperréactivité bronchique non spécifique serait plus importante chez les garçons que chez les filles 20).
• La Prématurité : La prématurité constitue un facteur de risque pour l'apparition d'une pathologie respiratoire sifflante du nourrisson, mais également facteur de risque de survenu ultérieur d'un asthme. En effet, KELLY (21) a constaté sur une population de 1093 enfants âgés de 5 à 11 ans, que la prématurité est associée à un risque relatif de développer un asthme de 1,4. Ce risque est accru en cas d'assistance ventilatoire avec oxygénothérapie en période néonatale.
• L'âge de début des sifflements : Le pronostic de l'asthme de l'enfant dépend de l'âge d'apparition des premiers épisodes de sibilances et de leur persistance ou non après cet âge (9,11).
• La sévérité initiale de l'asthme : JENKINS (22) a trouvé que le risque de persistance de l'asthme est d'autant plus élevé que le nombre de crises aura été important avant l'âge de 7 ans (risque relatif 1,70), surtout si le nombre est supérieur à 10. Le rôle de la sévérité initiale de l'asthme sur la persistance des manifestations rejoignent les conclusions d'autres études (23). En effet, lorsque les manifestations sont fréquentes ou sévères, il y a des phénomènes inflammatoires importants qui expliquent la persistance de l'asthme dans l'enfance, surtout en l'absence de traitement anti-inflammatoire (24).
• Le volume pulmonaire : De plus en plus d'études insistent sur l'importance des volumes pulmonaires dans la fréquence des BDRS et de l'asthme (25). L'altération des épreuves fonctionnelles respiratoires revêt une excellente valeur pronostique. A la sortie de la petite enfance, seuls les enfants porteurs d'un asthme évolutif présentent une altération de la fonction respiratoire portant surtout sur le DEM50 (26). En revanche, lorsque les explorations fonctionnelles sont normales, la tendance à la rémission ultérieure est hautement probable (27).
  Chez le nourrisson "asthmatique", les techniques modernes non invasives permettent d'étudier la réponse aux béta2-mimétiques et la détection d'une hyperréactivité bronchique (24). La mesure de l'hyperréactivité bronchique ne semble pas posséder de valeur pronostique, d'autant qu'elle peut varier au prorata des infections virales saisonnières et selon le degré d'exposition aux aéroallergénes.
• Le terrain atopique : L'évaluation du terrain atopique repose sur la notion de stigmates d'atopie chez les parents ou dans la fratrie, l'existence ou non d'une dermatite atopique chez le nourrisson lui-même, le dosage des IgE sériques totales et la positivité des tests cutanés allergologiques.
  Plusieurs études soulignent l'importance du terrain atopique familial comme facteur prédictif de la persistance de l'asthme dans l'enfance (28). JENKINS (22) a constaté que le risque pour l'enfant d'avoir un asthme évolutif à l'âge adulte est d'autant plus élevé que la mère (Risque relatif 1,74) ou le père (risque relatif 1,68) ont des antécédents d'asthme. Des études familiales ont évalué ce risque entre 5 et 15% pour un sujet sans antécédent familial, 30% si un des deux parents est atteint et à 50% voir plus, si les deux parents sont allergiques. D'autres auteurs soulignent le rôle de l'asthme maternel comme facteur de risque de persistance de l'asthme dans l'enfance (29).
  La présence de stigmates d'atopie chez le nourrisson, représentés par la dermatite atopique est également un facteur de risque de persistance de l'asthme dans l'enfance (30). En effet, la présence d'une dermatite atopique impose une évaluation du risque de développement d'asthme, cette enquête permet d'établir une stratégie de prévention et d'éviction des allergènes alimentaires et animaux, de la poussière de maison, et du tabagisme passif (31,32). Les IgE sériques totales ont également une valeur prédictive bien connue. Dans l'étude prospective de FOUCARD (33), 36% des nourrissons siffleurs ayant une hyper IgE ont un asthme persistant 10 ans plus tard contre 14% chez les enfants qui n'avaient pas ce facteur de risque. La sensibilisation allergénique cutanée constitue également un facteur pronostic péjoratif. Dans l'étude de FOUCARD (33), 72% des nourrissons siffleurs présentant une sensibilisation allergénique ont un asthme persistant à 10 ans. Cette valeur prédictive des tests cutanés a été également retrouvée par DELACOURT (34) : tous les nourrissons qui avaient avant un an des tests cutanés positifs continuaient à avoir des épisodes sifflants 18 mois plus tard.
• L'alimentation : L'allaitement maternel semble jouer dans cette série un rôle protecteur sur la persistance de l'asthme dans l'enfance.
  Pour d'autres auteurs, l'allaitement maternel ne joue son rôle protecteur que lors des sifflements précoces des 1er mois de vie (34), il n'en reste pas moins que l'alimentation exclusive au sein associe plusieurs avantages : outre l'absence de protéines étrangères, elle apporte des IgG maternelles spécifiques des antigènes alimentaires, elle supplée au déficit en IgA et surtout, protège le tube digestif contre les infections bactériennes ou virales qui augmentent la perméabilité intestinale aux protéines allergéniques.
• L'environnement intérieur : Plusieurs études ont permis de mieux comprendre l'effet défavorable de certains habitats dont le rôle peut être primordial à l'étape initiale de la sensibilisation aux pneumallergènes, et plus tard dans le déclenchement des symptômes. Cette pollution variable d'un habitat à l'autre est de nature microbiologique, chimique et physique.
  • Les pneumallergènes : certains allergènes respiratoires sont produits préférentiellement dans l'environnement domestique, il s'agit, d'arthropodes, d'acariens, d'insectes (blattes), et de spores de moisissures. Quatre facteurs conditionnent la prolifération d'acariens : la disponibilité alimentaire qui dépend de la présence et des habitudes des habitants, la température optimale qui est de 25° c, les températures létales minimales et maximales sont de -17°c et +45°c, l'humidité relative et l'irradiation ultra violette qui a un rôle inhibiteur. SPORIK a montré qu'une densité élevée en acariens dans la poussière de maison dès les premiers mois de vie va conditionner le délai d'apparition de l'asthme et son évolution au cours de l'enfance (35).
    Les animaux domestiques sont également une source d'allergènes importante de l'environnement intérieur. L'étude de PAULI réalisée chez 150 enfants de 2 ans à haut risque d'allergie, montre que 35% des enfants en contact avec un chat au cours de la première année de leur vie présentent un test positif aux allergènes de chat contre 3% seulement des enfants qui n'ont pas été exposés (36). Les blattes peuvent présenter un facteur important de rhinite et d'asthme, elles sont devenues un véritable allergène d'actualité du fait de leur prolifération importante dans les habitations.
  • La pollution par tabagisme passif : le tabagisme passif représente actuellement le facteur de pollution intérieure le plus redoutable, surtout chez les nourrissons. La gravité est parfois même accentuée du fait d'une intoxication tabagique pendant la vie fœtale.
    Le tabagisme maternel lors de la grossesse détermine une élévation significative des IgE totales au niveau du sang cordal (37,38), ce taux dosé à la naissance a une bonne valeur prédictive et s'il est élevé , il existe un risque net de développement ultérieur de manifestations allergiques. Ce risque est évalué à 80% d'après MICHEL et COLL (39), et avec un suivi de 7ans, il pourrait atteindre 100% si l'un des parents est allergique (37). On note également que la prématurité est plus fréquente de 10 à 15% chez les femmes enceintes qui fument, et que leurs enfants présentent en moyenne un déficit en poids de 250 à 300 grammes (6).
    Le mécanisme par lequel le tabac peut influencer le développement pulmonaire est complexe, mais fait vraisemblablement intervenir une hypoxie fœtale (40).
    Quant au Tabagisme passif du nourrisson et du jeune enfant, plusieurs auteurs ont rapporté l'augmentation de façon significative du risque de manifestations respiratoires dyspneisantes et d'asthme chez les nourrissons soumis à un tabagisme passif (41,42, 43).
    Des études longitudinales ont montré que le tabagisme passif compromet la croissance respiratoire ; l'une d'elles, qui envisage le devenir de 9 ans à 15 ans d'une cohorte d'enfants soumis ou non au tabagisme passif, constate que les enfants asthmatiques exposés présentent une détérioration progressive de leur rapport VEMS/CV, au contraire de ce que l'on observe dans la population non exposée au risque (6).
    Une autre étude, portant sur 53 nourrissons testés en moyenne à 5,1 ± 1,5 semaines de vie a montré que les enfants exposés in utero au tabagisme passif présentaient déjà une diminution significative du Vmax CRF par rapport aux enfants non exposés. Il existe également une diminution de la compliance, de la résistance pulmonaire et de la CRF, témoignant d'une réduction de la taille des voies aériennes et d'une altération des propriétés mécaniques du système respiratoire chez les nourrissons bien portants exposés au tabagisme passif (44). Les mécanismes d'action de ce tabagisme passif sont multiples :
    • L'augmentation des infections respiratoires : de nombreuses études soulignent en effet, l'augmentation du risque d'infections respiratoires chez l'enfant en rapport avec le tabagisme passif (43,45), ceci avec une relation dose dépendante. Une étude faite par MC CONNACHIE (46), note qu'il existe 80% de risque de bronchiolite chez le nourrisson soumis à un tabagisme passif, contre 8,6% dans une population témoins.
    • La stimulation des récepteurs bronchiques à l'irritation est aussi mise en cause. Ces récepteurs peuvent être stimulés soit directement par le tabac, soit indirectement par l'infection virale. Celle-ci les mettant à nu, favorisant ainsi l'HRB (47). En effet, d'après MARTINEZ, la réactivité bronchique non spécifique, testée par le test au carbachol, est accrue chez les enfants de parents fumeurs par rapport à ceux de parents non-fumeurs (12), cette différence semblerait surtout significative chez les garçons.
    • Le tabagisme passif joue également un rôle au niveau du système nerveux sensitif, en entraînant la libération de neuromédiateurs (47).
    • L'augmentation de la synthèse des IgE accroît le risque de développement ultérieur de maladies allergiques, notamment l'asthme. Ce risque est augmenté en cas de prédisposition génétique à synthétiser des IgE et en cas d'antécédents familiaux allergiques (47).
    • Enfin, l'augmentation de la perméabilité de la muqueuse bronchique aux pneumallergènes est aussi à retenir car, par ce biais, la fumée de tabac peut favoriser la sensibilisation allergénique (48).
      Les grandes études, transversales, prospectives menées sur des cohortes à partir de la naissance, vont toutes dans le même sens : elles montrent une augmentation de fréquence des bronchites sifflantes et de l'asthme chez les enfants passivement exposés au tabac.
• L'environnement extérieur :
  • Les pneumallergènes : Les pneumallergènes du milieu extérieur sont essentiellement représentés par les pollens. La survenue des crises varie chaque année de février à septembre selon le pollen en cause.
  • Les infections bactériennes et virales : Chez 13% de la population pédiatrique, et principalement chez les nourrissons, va survenir en période épidémique automno-hivernale un syndrome obstructif expiratoire en rapport avec une bronchiolite liée souvent au virus respiratoire syncitial (VRS), qui est connu pour être le principal virus asthmogène. C'est FRICK qui le premier montre le lien entre les viroses respiratoires et l'allergie, par l'observation de nourrissons qui se sensibilisent après une infection virale respiratoire (49). WELLIVER montre ensuite un lien entre les IgE dirigées contre le VRS et l'expression de type obstructif ou bronchiolite de la virose respiratoire. Le même auteur met ensuite en évidence une corrélation positive entre les taux des IgE anti-VRS dosés dans les sécrétions naso-pharyngées et le risque de récurrences spastiques séquellaires (50). Les viroses peuvent aussi créer une HRB par des mécanismes non liés à la réponse de type IgE :
    • Abrasion de la muqueuse respiratoire qui entraîne une perte des facteurs myorelaxants épithéliaux, et d'enzymes inhibiteurs de neuromédiateurs bronchoconstricteurs.
    • Mise à nu des récepteurs à l'irritation qui entraîne une hypertonie du système vagal bronchoconstricteur.
    • Multiplication des récepteurs muscariniques musculaire, et altération des récepteurs muscariniques qui assurent le rétro-contrôle négatif sur la sécrétion d'acétylcholine.

L'étude de NOBLE et COLL(51), portant sur 61 nourrissons hospitalisés pour bronchiolite et comparés à 47 témoins appariés pour l'âge, la taille, les habitudes tabagiques des parents et le niveau socio-économique, le suivie prospectif sur une durée de cinq ans et demi, a montré que la toux, le wheezing et l'asthme étaient significativement plus fréquents chez les nourrissons avec antécédent de bronchiolite : 47% versus 17% pour la toux (P=0,002) et 39% versus 13% pour le wheezing (P=0,018) et 39% versus 13% pour l'asthme (P=0,004).
En suède, SIGURS et COLL (52) ont publié les résultats d'une étude longitudinale portant sur 47 nourrissons atteints de bronchiolites sévères à VRS à l'âge de 3 mois et demi ; à 2 ans l'asthme est apparu chez 23% des enfants, versus 1% chez le groupe des témoins (p<0,001).

La littérature récente ne cesse de révéler d'autres facteurs incriminés dans la survenue d'asthme et d'atopie chez l'enfant et parfois certaines notions classiques se retrouvent controversées par des données actuelles. C'est ainsi que l'exposition précoce aux animaux domestiques semble protéger contre le risque d'atopie et d'asthme chez les enfants à risque faible (53). D'autres études ont montré l'influence des conditions de la grossesse sur le risque d'atopie : grossesse difficile, accouchement prématuré, césarienne (54).

Résumé

"L'asthme du nourrisson" est une pathologie fréquente qui correspond à un groupe hétérogène de nourrissons, ceux qui continueront à avoir des crises et seront des enfants asthmatiques et ceux dont les manifestations sont transitoires. En l'absence de critères prédictifs clairs, il est impossible lors des premiers épisodes de différencier des bronchiolites d'un asthme d'où la terminologie de BDRS proposées par certains auteurs.

L'identification de facteurs prédictifs d'un asthme chez le nourrisson représente un élément essentiel pour la bonne prise en charge de la maladie. Elle permet en effet de sélectionner les patients a risque évolutif péjoratif, de justifier une thérapeutique adaptée et d'améliorer le pronostic à long terme. En l'absence de facteurs prédictifs fiables, il faut démarrer un traitement anti-inflammatoire inhalé lorsque les manifestations sont fréquentes et/ou sévères. Quelle que soit l'évolution ultérieure, les traitements anti- inflammatoires apportent un confort clinique, à court et à moyen terme. Ceux-ci doivent être associés à des mesures d'éviction allergéniques et de lutte contre le tabagisme passif.

Mots clés : Asthme - Nourrisson - Evolution - Facteurs de risque - Atopie

Références :

1- TABACHNICK E., LEVISON H., Infantile bronchial asthma. J. All. Clin. Immunol. 1981, 67 : 339-347.

2- GEUBELLE F. Définition du syndrome asthmatique; XXVI congrès de l'association des pédiatres de langue française. Toulouse. Fournié Editeur. 1981 ; 2 : 165-167.

3- DEBLIC J. Asthme du nourrisson. L'asthme progrès en pédiatrie, Doin, Paris, 1995 : 101-120.

4- STODDARD JJ., MILLER T., Impact of parental smoking on the prevalence of wheezing respiratory illness in children. AM. J. Epidemiol. 1995 ; 141 : 96-102.

5- MARTINEZ FD., WRIGHT AL., TAUSSIG LN. Asthma and wheezing in the first six years of life. N. Engl. J. Med. 1995 ;332 :133-138.

6- CONSEIL SUPERIEUR D'HYGIENE PUBLIQUE DE FRANCE Allergie réspiratoire et asthme. Section évaluation des risques de l'environnement sur la santé. 1993.

7- STOOR J., BARRELL E., LENNEY W. Rising asthma admissions and self referral. Arch. Dis. Child. 1988 ; 63 : 774-779.

8- BLAIR H. Natural history of childhood asthma : 20 years follow-up. Arch. Dis. Child. 1977 ; 52 : 613-619.

9- SPORIK R., HOLGATE ST, COGSWELL JJ. Natural history of asthma in childhood, a birth cohort study. Arch Dis Child, 1991 ; 66 : 1050-1053.

10- VAN ASPEREN PP., MUKHI A., Role of atopy in the natural history of wheeze and bronchial hyper- responsiveneses in childhood. Pediatr. Allergol. Immunol., 1994 ; 5 : 178-183.

11- BERTRAND-POIVLE MP. L'asthme du nourrisson. Etude rétrospective de 250 cas: devenir à court terme pour 168 d'entre eux et revue de la littérature. Thèse de médecine. Toulouse. Purpan. 1993.

12- MARTINEZ FD., ANTOGNONI G., MACRI F. Parental smoking enhances bronchial responsiveness in nine year old children. Am. Rev. Respir. Dis. 1988 ;138 : 518-523.

13- DEZATEUX C., STOCKS J. Lung development and early origins of childhood respiratory illness. Br. Med. Bull. 1997 ; 53 : 40-57.

14- MARTINEZ FD., MORGAN WJ., WRIGHT AL., ET AL. Initial airway function is a risk factor for recurrent wheezing respiratory illnesses during the first three years of life. Am. Rev. Respir. Dis. 1991 ; 143 : 312-316.

15- YOUNG S., ARNOTT J., LE SOUEF PN., LANDAU LI. Flow limitation during tidal expiration in symptom-free infants and the subsequent development of asthma. J. Pediatr, 1994 ; 124 : 681-688.

16- TALLSSIG LM. The conundrum of wheezing and airway hyperactivity in infancy. Pediatr. Pulmonol, 1992 ; 13: 1-3.

17- LUYT DK., BURTON PR., SIMPSON H. Epidemiological study of wheeze, doctor diagnosed asthma and cough in pre-school children in Leicester. B.M.J. 1993 ; 306 : 1386-1390.

18- STRACHAN DP., The prevalence and natural history of wheezing in early childhood. J. R. Coll. Gen. Pract., 1985 ; 32: 182-184.

19- PAGTAKHAN RD., BJELLAND JC., LONGHLIN G. Sex differences in growth patterns of airways and lung parenchyma in children. J. Appl. Physiol, 1984 ; 56 : 1204-1210.

20- LANDAN LI., MORGAN W., MC COY KS., TAUSSIG LM. Gender related difference in airway tone in children. Pediatr. Pulmonol. 1993 ; 16 : 31-35.

21- KELLY YJ., BRABIN BJ., MILLIGAN P. Maternal asthma, premature birth and the risk of respiratory morbidity in school children in meyerside. Thorax. 1995 ; 50 : 525-530.

22- JONES K., GRUFFYD-JONES K. Management of acute asthma attacks associated with respiratory tract infections: a postal survey of general practitioners in UK. Respir. Med. 1996 ; 90 : 419-425.

23- JUST J., GRIMFELD A., TOURNIER G. L'asthme du nourrisson . Annales de pédiatrie. Vol35. N°10. Décembre 1988.

24- DEBLIC J. Bêta-2 adrénergiques inhalés longue action. Progrès en pédiatrie, Doin, Paris, 1995 : 255-259.

25- GREENOUGH A., MC CONNOCHIE I., YUKSEL B. Recurrent respiratory symptoms in the first year of life following preterm delivery. J. Perinat. Med. 1990 ; 18 : 489-494.

26- KOKKONEN J., LINNA O. The state of childhood asthma in young adulthood. Eur. Respir. J. 1993 ; 6 : 657-661.

27- KELLY W., HUDSON I., RAVEN J. Childhood asthma and adult lung function. Am. Rev. Respir. Dis. 1988 ; 138 : 26-30.

28- KJELLMAN NIM. Prediction and prevention of atopic allergy. Allergy. 1982 ; 67 : 463-473.

29- ABERG N., ENGSTROM I. Natural history of allergic diseases in children. Acta. Paediatr. Scand. 1990 ; 79 : 206-211.

30- SALOB SP., ATHERTON DJ., Prevalence of respiratory symptoms in children with atopic dermatis attending pediatric dermatology clinics. Pediatrics, 1993 ; 91 : 8-12.

31- DEAN T. Prevalence of allergic disorders in early childhood. Pediatr. allergy. immunol. 1997 ; 8 (Suppl 10) 27-31.

32- WANN U., BERGMANN R., KULIG M., FORSTER J., BAUER CP., The natural course of sensitisation and atopic disease in infancy and childhood. Pediatr. Allergy. Immunol. , 1997 ; 8 (suppl10) : 16-20..

33- FOUCARD T., SJOBERG O. Prospective 12 years follow-up study of children with wheezing bronchitis. Acta. Pediatr. Scand. 1984 ; 73 : 557-583.

34- DELACOURT C., LABBE D., VASSAUL T. Sensitization to inhalant allergens in pediatrie for the development of asthma in wheezing infants. Allergy. 1994 ; 49 : 843-847.

35- SPORIK R., HOLGATE ST, PLATTS- MILLS TAE., et Al. Exposure to house- dust mite allergen (Der pI) and the development of asthma in childhood. N. Eng. J. Med., 1990 ; 323 : 502-507.

36- PAULI G., WARNER J. Pollution atmosphérique précoce aux allergènes domestiques et asthme. Progrès en immunologie et allergologie. 1996, N° 4.

37- MENARDO JL., BOUSQUET J., MICHEL FB. Prévention de l'allergie. Rev. Prat. 1988 ; 38 : 1353-1357.

38- MAGNUSSON CGM. Maternal smoking influences cord serum IgE and IgD levels and increases the risk for subsequent infant allergy. J. Allergy. Clin. Immunol. 1986 ; 78 : 898-904.

39- MICHEL FB., BOUSQUET J.,GREILLIER P. Comparison of cord blood IgE concentrations and maternal allergy for the prediction of atopic diseases in infancy. J.Allergy. Clin. Immunol. 1980 ; 65 : 422-427.

40- COLLINS MH., MOESSINGER AC., KLEINERMAN J. Foetal lung hypoplasia associated with maternal smoking: a morphometric analysis. Pediatr. respir. 1985 ; 19 : 408-412.

41- ARSHAD SH., HIDE DW. Effect of environmental factors on the development of allergic disorders in infancy. J. Allergy. Clin. Immunol. 1992 ; 90 : 235-241.

42- DUFF AL., POMERAUZ ES., GELBER LE., ET ALL. Risk factors for acute wheezing in infants and children viruses, passive smoke, and IgE antibodies to inhalant allergens. Pediatrics. 1993 ; 92 : 535-540.

43- PEDRTEIRA FA., GUANDOLO VL., FEROLI EJ. And Al. Involuntary smoking and incidence of respiratory illness during first year of life. Pediatrics, 1985, 75 : 594-597.

44- BROWN RW., HANRAHAN JP., CASTILE RG., TAGER IB. Effect of maternal smoking during pregnancy on passive respiratory mechanics in early infancy. Pediatr. pulmo. 1995 ; 19 : 23-28.

45- GRIMFELD A., JUST J. L'asthme du nourrisson. Entretiens de Bichat. 1988. Vol tables rondes : 161-163.

46- MC CONNOCHIC KM., ROGHMAN KJ. Parental smoking, presence of older siblings, and family history of asthma increase risk of bronchiolitis. A.J.D.C. 1986 ; 140:806-812.

47- SAKAL O., TOURNIER G., JUST J. Tabagisme passif et asthme du nourrisson. La Médecine Infantile, 1990, 4: 259-264.

48- PAULI G., BESSOT KC., QUOIX E. Influence de l'environnement sur le développement des allergies respiratoires. Journées de la Société Française d'allergologie. lille, 1989, 20-21.

49- FRICK OL., GERMANMD., MILL SJ. Development of allergy in children, association with virus infections. J.Allergy.Clin.Immunol. 1979 ; 63 : 228-241.

50- WELLIVER RC., WONG DT., MIDDLETON E., Et AL. Role of parainfluenzae virus- specific IGE in pathogenesis of group and wheezing subsequent to infection. J. Pediatr, 1982 ; 101: 889-896.

51- NOBLE V., MURRAY M., WEBB MSC. Respiratory status and allergy in nine to ten years after acute bronchiolitis. Arch. Dis. Child. 1997 ; 76 : 315-319.

52- SIGMAN K., MASER B., Immunotherapy for childhood asthma : is there a rationale for its use ?. Ann. Allergy. Asthma Immunol., 1996 ; 76 : 299-309.

53- Ownby D.R., Johnson C.C., Peterson E.L. Exposure to dogs and cats in the first year of life and risk of allergic sensitization at 6 to 7 year of age. JAMA. 2002, 288 : 963-72

54- Stazi M.A., Sampagna F., Montugano G. et al. Early factors related to clinical manifestations of atoipic disease but not to skin-prick test positivity in young children. Pediatr Allergy Immunol 2002, 13 : 105-12