A.DAMIR, A.HABZ - Service de Néonatologie Hôpital d’Enfants - CH Ibn Rochd Casablanca Maroc

Correspondant : ahabzi@yahoo.fr

I- Introduction / Définition

Le lupus érythémateux systémique est une maladie auto-immune non spécifique d’organe, caractérisée par une atteinte plurisystémique et de nombreuses anomalies immunologiques. C’est une maladie fréquente de la femme jeune en âge de procréer .La grossesse a été longtemps contre-indiquée chez les femmes présentant un lupus érythémateux systémique en raison des complications maternelles et fœtales (1). Au début des années 1990, l’amélioration de la prise en charge de ces grossesses a nettement diminué la morbidité et la mortalité maternelles et fœtales, permettant d’obtenir une naissance vivante dans 70 à 80 % des cas (2). Les répercussions fœtales et néonatales des grossesses chez les femmes lupiques sont actuellement mieux connues et relèvent de deux mécanismes différents: l’état de santé maternel d’une part, et le passage transplacentaire de certains anticorps maternels d’autre part. Les affections périnatales dépendantes de l’état de santé maternel se résument à la prématurité et au retard de croissance intra-utérin(RCIU) comme dans la plupart des grossesses à risque. Les enfants nés de mère lupique, peuvent développer un lupus néonatal, affection immunologique acquise par transmission passive d’anticorps maternels vers le fœtus. Il  s’observe uniquement en présence d’anticorps anti-SSA (= anti-Ro) et/ou d’anticorps anti-SSB (= anti-La), retrouvés respectivement dans 30 et 10 % des cas de lupus érythémateux disséminé (3). Les effets secondaires éventuels des thérapeutiques maternelles poursuivies pendant la grossesse restent partiellement méconnus, même si certaines études sont rassurantes (4).

II- Grossesse et lupus

La grossesse est actuellement largement autorisée au cours du lupus systémique, bien qu’elle puisse toujours être considérée comme un risque élevé. La morbidité maternelle est liée à l’intrication de plusieurs facteurs : activité de la maladie lupique, prééclampsie, anticorps antiphospholipides (aPL) et effets secondaires des thérapeutiques.

 1)- Activité de la maladie lupique 

De nombreuses équipes ont confirmé la survenue de poussées durant la grossesse et le postpartum avec une fréquence de l’ordre de 60% des cas (5). Les poussées sont sévères dans 10% des cas. Leur date de survenue est variable. Lorsque la grossesse est planifiée, le taux de poussée reste de 30 %, mais les poussées sont généralement modestes. Lorsqu’elles sont traitées, elles ne semblent pas avoir d’influence défavorable sur l’issue de la grossesse (6). Il a été suggéré qu’une partie de ces poussées étaient liées à l’arrêt de l’hydroxychloroquine (HCQ), molécule  étant antérieurement considérée comme contre-indiquée au cours de la grossesse.

2)- Prééclampsie, HELLP syndrome, atteinte rénale, complications thromboemboliques

La prééclampsie est fréquente, mais il n’est pas toujours facile de distinguer prééclampsie et poussée lupique. Ces situations pouvant d’ailleurs coexister. Le syndromehemolysis, elevated liver enzymes, low platelet (HELLP) peut d’ailleurs être amélioré par la corticothérapie (7). En pratique, l’association à des manifestations lupiques extrarénales, la baisse des fractions C3 et C4 du complément sont de bons éléments distinctifs, d’autant qu’une augmentation physiologique du complément est attendue au cours de la grossesse. L’atteinte rénale conditionne la mortalité maternelle. Mais, il est possible d’obtenir une naissance vivante chez une femme porteuse d’une néphropathie lupique sous réserve que la grossesse soit programmée, que la fonction rénale de base soit correcte (créatininémie inférieure ou égale à 100µmol/l), avec un risque non négligeable de prééclampsie et d’accouchement prématuré. Les complications thromboemboliques sont fréquentes chez les femmes ayant des anticorps antiphospholipides (aPL). L’aspirine est prescrite seule en première intention en l’absence d’antécédents thrombotiques et obstétricaux devant des aPL asymptomatiques. L’héparine à dose anticoagulante est associée à l’aspirine en première intention en cas d’antécédents thrombotiques. L’héparine à dose isocoagulante est associée à l’aspirine en cas d’antécédents obstétricaux survenus malgré l’aspirine (8).

3)- Risque des traitements

L’hydroxychloroquine est connue pour sa toxicité rétinienne et auditive chez l’animal et chez l’homme lors de l’exposition in utero à la chloroquine. De ce fait, il a été longtemps recommandé d’interrompre cette molécule chez les femmes enceintes lupiques (9,10). En outre, la grossesse constituant en elle-même un facteur de risque de poussée lupique, il est vite apparu que l’arrêt de l’HCQ pouvait être délétère tant pour la mère que pour l’enfant (10). Les concentrations d’HCQ trouvées dans le lait maternel étant très basses comparées à celles présentes dans le sang du cordon ombilical, il ne semble pas logique de contre-indiquer l’allaitement lorsque l’HCQ a été maintenue pendant la grossesse (9).

La prednisone et la prednisolone ne traversent pas la barrière placentaire contrairement à la bétaméthasone et la dexaméthasone. L’utilisation de fortes doses de corticoïdes majore le risque infectieux (8).

L’utilisation d’immunosuppresseurs, rare durant la grossesse, ne semble pas majorer la morbidité et la mortalité fœtales et néonatales, mais leur innocuité à long terme n’est pas établie. Le méthotrexate, le mycophénolate mofétil et le cyclophosphamide sont tératogènes. En cas d’absolue nécessité, le recours à l’azathioprine est possible. La cyclosporine a pu être utilisée sans effet tératogène dans quelques observations (11). Il en est de même des immunoglobulines à fortes doses et des échanges plasmatiques qui posent des problèmes particuliers d’hémodynamique.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens devraient être évités pendant la grossesse en raison du risque de fermeture prématuré du canal artériel et d’insuffisance rénale du fœtus.

En ce qui concerne l’aspirine, elle est sans risque pour le fœtus. De même pour l’héparine et l’héparine de bas poids moléculaire qui sont prescrites en cas d’anticorps aPL.

III- Conséquences fœtales et néonatales

1-Mort fœtale in utéro, avortement précoce ou tardif

Le devenir des grossesses lupiques est moins bon que celui d’une population générale appariée pour l’âge et le sexe. On constate une fréquence importante des morts in utero et avortements précoces et tardifs allant de 8 à 40% selon les auteurs (12). Les facteurs associés à ces pertes fœtales ne sont pas tant l’évolutivité de la maladie lupique que la coexistence d’une atteinte rénale, la présence d’anticorps antiphospholipides (plus particulièrement corrélée avec les pertes fœtales de la fin du deuxième trimestre et début du troisième trimestre) ou des antécédents de mort fœtale. L’association d’anticorps antiphospholipides et de mort fœtale dans les antécédents est particulièrement dangereuse pour la grossesse suivante (13).

2-Retard de croissance intra-utérin (RCIU)

Le RCIU est fréquent au cours des grossesses chez les femmes lupiques. De nombreux facteurs contribuent à expliquer la fréquence des ces retards de croissance.  Le taux de RCIU dépendent étroitement de l’activité de la maladie maternelle, l’atteinte rénale, la prééclampsie et de la présence d’aPL (14). La néphrite lupique est une situation  particulière, avec un risque de retard de croissance intra-utérin proche de 30 %. Le faible risque de RCIU observé dans certaines études semble être en rapport avec le maintien des traitements de fond de la maladie maternelle et une prise en charge étroite pendant la grossesse (1).

3- Prématurité

Depuis quelques années, on observe que le nombre d’enfants vivants en fin de la grossesse est en augmentation constante, grâce à la réduction du nombre d’avortements spontanés et des interruptions de grossesse thérapeutiques. Le taux de survie fœtale (après exclusion des interruptions de grossesse et des avortements précoces) varie de 56 à 100 % selon les séries, se situant aux environs de 60% avant les années 1980 et au-delà de 80% à partir des années 1990 (15). Les progrès réalisés ont permis une meilleure prise en charge des syndromes des antiphospholipides et d’une meilleure définition des contre-indications de la grossesse (6,16). Cependant, ces progrès ont eu pour corollaire une augmentation de la prématurité (17). De nombreux facteurs contribuent à expliquer la fréquence des prématurités au cours des grossesses lupiques : la poussée de la maladie lupique, l’atteinte rénale, l’hypertension artérielle, la corticothérapie, le syndrome des antiphospholipides, et autres facteurs notamment le niveau socioéconomique défavorisé, l’origine africaine, et le syndrome de Raynaud (12).

IV- Conséquences néonatales

1- Les effets secondaires de la corticothérapie maternelle

Le risque d’insuffisance surrénalienne néonatale est théorique puisque la prednisone ne traversant pas la barrière placentaire. En revanche, ce risque est attendu en cas de prescription de bétaméthasone et/ou de dexaméthasone (18) dont le passage transplacentaire est utilisé pour traiter les fœtus in utero dans le cadre du bloc auriculo-ventriculaire congénital (BAVc). Bien que la prednisone ne semble pas entraîner d’effets indésirables aux faibles doses utilisées (19), la fréquence inhabituelle de rupture spontanée des membranes observée (25 %) et la survenue d’une varicelle congénitale après un zona pergravidique pourraient avoir été favorisées par la prise de corticoïdes par la mère pendant la grossesse. Le risque de réactivation d’une toxoplasmose maternelle sous l’effet de la corticothérapie justifie de surveiller les taux sériques et, s’ils sont ascendants ou même stables mais élevés, de proposer un traitement prophylactique et de rechercher une infection par l’analyse du placenta et du sang du cordon, voire de discuter un diagnostic anténatal. Lorsque la grossesse est planifiée, le taux d’infection néonatale de 4% est similaire à celui de la population générale (6).

2- Lupus néonatal 

Le lupus néonatal est une affection rare, qui concerne autant les 2 sexes (20). Le lupus néonatal regroupe des manifestations liées à la transmission passive d’anticorps maternels : anticorps anti-SSA/Ro et anti-SSB/La, voire anti-RNP. Comme la plupart des maladies autoimmunes, le lupus néonatal a une origine multifactorielle. Il est caractérisé par la présence d’auto Ac ciblant le cœur mais interférant avec la fonction d’autres molécules, ce qui expliquerait les symptomatologies différentes de cette maladie allant de la simple bradycardie ou de la prolongation de l’intervalle QT jusqu’au bloc auriculo-ventriculaire complet et à la mort fœtale (21). Ces anticorps traversent la barrière placentaire à partir de la 16ème semaine de grossesse et gagnent les tissus fœtaux. Leur rôle pathogène est attesté par le fait que, à l’exception du BAV complet, les manifestations cliniques du syndrome de lupus néonatal disparaissent en même temps que les anticorps de la circulation fœtale. Le bloc atrioventriculaire complet est la manifestation la plus sévère du lupus néonatal, dans la mesure où il est irréversible et comporte un taux élevé de morbidité et de mortalité.

La découverte du  BAVc se fait le plus  souvent in utero par l’examen ultrasonographique prénatal, entre 18ème  et 24ème  semaine d’âge gestationnel. Cette « fenêtre » est liée à la période de passage transplacentaire des autoanticorps (qui ne commence pas avant le 3ème mois de grossesse) et au développement embryonnaire du système de conduction cardiaque, qui n’est pas achevé avant la 22ème semaine environ (20,22). Les BAVc sont généralement considérés comme définitifs. Lorsqu’un BAVc est dépisté au cours de la grossesse, le traitement in utero repose sur les corticoïdes à visée curative. Ce traitement fait appel à des corticoïdes fluorés notamment la dexaméthasone, qui n’est pas métabolisée par le placenta et passe chez le fœtus sous forme active (23).Dans la majorité des cas, le BAV complet nécessite la pose d’un pacemaker en période néonatale. En cas d’une extrême bradycardie ou d’arythmies cardiaques, des médicaments tels que l’isoprotérénol (0,1 à 0,3 μg/kg par minute) peuvent être également utilisés (20). Les BAVc peuvent être associés à une myocardite fœtale (24) qui peut elle-même entraîner une anasarque fœtale et être responsable d’un décès in utero.

D’autres manifestations cardiaques ont été rapportées, telles que des blocs incomplets ou des bradycardies sinusales. Cela suggère que le nœud sinusal peut être également concerné. Une partie des enfants ayant un BAVc peut développer des myocardiopathies dilatées, même si ce risque semble faible ou présenter une fibroélastose endomyocardique (25,26). La moitié des enfants ayant un LN développent une atteinte cutanée .Contrairement au BAV, elle est transitoire et disparaît lorsque les autoanticorps maternels sont éliminés de la circulation sanguine du bébé, habituellement sans séquelles (27). Les lésions consistent en des macules ou des papules érythémateuses arrondies, parfois recouvertes par de fines squames, similaires aux lésions de lupus érythémateux cutané subaigu. Le visage est très fréquemment touché avec une prédilection pour les régions périorbitaires (28). L’exposition aux rayons ultraviolets peut être un facteur déclenchant et peut exacerber une éruption préexistante. Aucun traitement n’est habituellement nécessaire, vu que ces atteintes sont localisées et transitoires (21).

Les anomalies hématologiques décrites peuvent toucher les trois lignées et comprennent une anémie hémolytique à Coombs positif, une neutropénie et une thrombopénie. La résolution de ces anomalies est parallèle à la disparition des anticorps d’origine maternelle. Cela est en faveur d’un rôle direct joué par les anticorps anti-SSA/Ro dans ces perturbations hématologiques. De même que les manifestations cutanées et contrairement au BAV complet, ces anomalies sont transitoires et ne nécessitent habituellement aucun traitement. Les atteintes hépatiques peuvent être spécifiques ou secondaires à une insuffisance cardiaque dans le contexte de BAVc. Ces perturbations sont variables, allant de la simple augmentation asymptomatique des transaminases à une cholestase sévère. Elles peuvent être présentes dès la naissance ou se révéler cliniquement après plusieurs semaines de vie. Une autre forme, beaucoup plus grave, a été décrite qui consistait en une insuffisance hépatique sévère et d’évolution fatale apparaissant in utero ou dès la période néonatale (22). Les atteintes neurologiques, au cours du LN, sont exceptionnelles. Des cas de paraplégie spastique, d’hydrocéphalie, et de macrocéphalie ont été rapportés. Ces atteintes pourraient être liées aux anticorps anti-SSA d’origine maternelle, ou à la présence d’anticorps anticardiolipine(29,30).

3- Le devenir des N- nés de mère lupique 

Le devenir à long terme des enfants nés de mère lupique est habituellement normal. En dehors du cas particulier du lupus néonatal, il n’y a pas de manifestations cliniques spécifiques (31). En revanche, un nombre important de ces enfants ont des anticorps antinucléaires à un taux significatif qui peuvent persister des années après leur naissance (27 contre 6 % dans la population témoin du même âge). Cette anomalie biologique est probablement l’expression du fond génétique de la maladie mais ne peut pas être considérée comme un facteur prédictif de lupus. Le risque pour développer un LED ou une autre connectivite plus tard dans la vie semble être très faible. Il n’est apparemment pas plus élevé que chez les enfants asymptomatiques de mère présentant des maladies auto-immunes, et n’est peut-être pas plus élevé que dans la population générale (32).

V- Conclusion

La grossesse chez une femme présentant un lupus peut être envisagée lorsque la maladie lupique est stable et le suivi est multidisciplinaire avec une étroite collaboration entre les internistes, les gynécologues-obstétriciens et les pédiatres. Le faible risque de RCIU et de prématurité semble être en rapport avec le maintien des traitements de fond de la maladie maternelle et une prise en charge étroite pendant la grossesse. Chez les femmes porteuses d’anticorps anti-SSA ou anti-SSB, la surveillance vise également à déceler le plus précocement possible une atteinte cardiaque fœtale afin d’envisager un traitement anténatal. Si le maintien des traitements de fond de la maladie maternelle permet une amélioration de la morbidité obstétricale et probablement néonatale, leur innocuité sur le plan du développement du nouveau-né reste à déterminer avec précision.

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