M. Kabiri, A. Barkat, N. Lamdouar-Bouazzaoui

Centre National de Référence en Néonatologie et en Nutrition - Hôpital d’Enfants Rabat

Correspondance:
Email : merykabiri@yahoo.com

 I-Introduction

La survenue d’une grossesse chez une femme épileptique est une situation assez fréquente. En effet, les progrès réalisés dans la prise en charge des malades épileptiques mais aussi les changements d’attitude de la société vis -a- vis de cette maladie rendent de plus en plus envisageable une grossesse chez les femmes épileptiques. Au Royaume-uni l’incidence des femmes épileptiques en âge de procréer est de 6,9 à 7,8 pour 1000 (1). En France, environ 5000 grossesses par an surviennent chez des femmes épileptiques (2). Aux Etats-Unis on estime que près de 95% des femmes épileptiques restent sous traitement pendant leur âge de procréer, avec environ 22,800 nouveau-nés par an qui naissent exposés in utero aux antiépileptiques (3, 4).

Si la plus part de ces grossesses se déroulent sans incidents, il est actuellement bien établi que l’incidence des malformations congénitales est plus élevée chez les nouveau-nés de mères épileptiques par rapport à la population générale (2, 4, 5, 6).
La prise en charge des grossesses chez les femmes épileptiques pose encore des problèmes et plusieurs questions demeurent un sujet de débat : la part de responsabilité des antiépileptiques dans la genèse des malformations par rapport à d’autres facteurs, l’innocuité des nouveaux antiépileptiques, et enfin les modalités de supplementation en acide folique pour la prévention des malformations congénitales (2, 5-10).

 II- Retentissement de la grossesse sur l’épilepsie

L’influence de la grossesse sur l’épilepsie est faible quand la maladie a été bien équilibrée avant la conception (2, 11, 12). Une recrudescence des crises est possible. Celles-ci se déclarent le plus souvent au moment de l'accouchement ou dans les 24 heures qui suivent (2).
Les facteurs susceptibles d’augmenter la fréquence des crises pendant la grossesse sont variables (9, 13). Il peut s’agir :

• Des modifications pharmacocinétiques des anti-épileptiques en rapport avec des perturbations métaboliques gravidiques, surtout en cas de polythérapies
• De facteurs hormonaux (hyperoestrogénie)
• Des troubles du sommeil dus à la grossesse ou à l'accouchement
• Ou d’une mauvaise compliance aux traitements par crainte de l'effet tératogène ou à cause de la survenue de vomissements.  

III- Retentissement  de l’épilepsie et des antiépileptiques sur la grossesse

A-  Modification du déroulement de la grossesse :

Le déroulement de la grossesse et les modalités d'accouchement des femmes épileptiques ont fait l’objet de plusieurs études avec des résultats contradictoires (2, 7, 11, 13). Certaines publications rapportaient un risque élevé de complications obstétricales (éclampsie, prématurité, hémorragie de délivrance) qui serait multiplié par 2 chez les femmes épileptiques. Alors que pour d’autres auteurs, le déroulement de la grossesse est identique à celui des femmes non épileptiques.
Les états de mal convulsifs par le biais de l’hypoxie qu’ils entraînent restent associés à une mortalité fœto-maternelle élevée pouvant atteindre 30 à 50% (12).

B- Retentissement de l'épilepsie maternelle et du traitement anti-épileptique sur le fœtus et l'enfant :  

1-Risque fœtal

• a- Les malformations congénitales (MC) observées :
  L’incidence des MC est deux à trois fois plus élevée chez les nouveau-nés de mère épileptique par rapport à la population générale. Ces malformations, très variables, peuvent être isolées ou associées (1, 2, 4, 5, 8, 10, 14). Les plus fréquentes sont :
  • Les malformations oro-faciales avec essentiellement les fentes labiales et palatines.
  • Les malformations cardiaques : à type d’anomalies du septum inter ventriculaire mais aussi une coarctation de l’aorte, ou une tétralogie de Fallot.
  • Les anomalies du système nerveux : les plus fréquentes sont les anomalies de fermeture du tube neural (spina bifida, encéphalocéle) mais aussi possibilité d’anencéphalie.
  • Les malformations de l'appareil digestif et uro-génital à type d’hernie inguinale ou d’hypospadias.
  • La dysmorphie faciale peut être assez caractéristique. Elle est peu évidente à la naissance et devient nette au fil du temps. Elle comporte un : cou court, nez large et épaté en trompette, antéversion des narines et surtout un hypertélorisme ou parfois une implantation basse des cheveux, des oreilles mal ourlées, exophtalmie, grande bouche, et hypertrichose.
  • Les malformations squelettiques : hypoplasie et irrégularité d'ossification des phalanges distales classiquement des deux derniers doigts avec une hypoplasie unguéale, et parfois une aplasie complète d'un doigt voire une agénésie d’un membre.
  • Les microcéphalies.   



• b- Les facteurs de risque:  
  L'origine des MC chez les nouveau-nés de mère épileptique a été et reste un sujet de débat. S’il est bien établi que le facteur le plus important dans la genèse de ces malformations est le traitement antiépileptique, d’autres facteurs sont incriminés (2, 5, 8, 10, 13, 15).
  
  
  • L'épilepsie : Plusieurs études ont montré que le risque de MC est plus élevé chez les nouveau-nés de père épileptique ou de mère épileptique qui ne se fait pas contrôler dans les premiers trimestres. Cependant le rôle de l’épilepsie est probablement secondaire (2, 10). En effet, les paramètres liés à l'épilepsie elle même (type, étiologie et sévérité) ont été étudiés et aucun facteur associé à une fréquence plus élevée de MC n'a été retrouvé (2).
  
  
  
  • Les antiépileptiques (AE) : Le facteur majeur dans la genèse des malformations fœtales est la prise d’AE pendant le premier trimestre de la grossesse, stade où se fait l'organogenèse avec une période critique comprise entre le 21ème et 56ème jours après la conception (2, 6, 8, 10). Tous les AE classiques ont un potentiel tératogène avec des différences relatives selon le médicament. Le risque de malformations foetales lié à l’utilisation de benzodiazépines semble très faible bien que certaines études aient retrouvé une faible augmentation du risque de fentes oro-faciales (16). Les anomalies de fermetures du tube neural s'observent plus fréquemment avec le valproate de sodium qu'avec les autres AE (Tableau I).
    Le risque de malformation est majoré en cas de polythérapie et paraît augmenter proportionnellement au nombre de médicaments. Les taux varient en fonction du type d'association médicamenteuse. Les risques les plus importants ont été retrouvés en cas d'association phénobarbital-phénytoine ou de phénobarbital-phénytoine-primidone (2, 5, 6, 15).
    Le valproate  de sodium est le seul médicament pour lequel une relation entre la posologie et le risque de MC a été démontrée. Le risque semble exister lorsque la dose journalière utilisée dépasse 1000 mg et que le taux sanguin dépasse environ 70 mg/l (2, 8). Pour la phénytoïne, des études animales ont montré que cette relation existerait (17). Alors que pour la carbamazépine et le phénobarbital elle n’a pas été rapportée (2).
    Les données concernant la tératogénicité des nouveaux antiépileptiques sont encore insuffisantes pour exclure tout risque tératogène et incitent à la prudence quant à leur utilisation chez la femme enceinte (2, 18).
  
  
  
  • - Facteurs génétiques : Le risque d'avoir une MC est très élevé pour un fœtus dont la famille a des antécédents de malformations. En plus, il peut exister des liaisons génétiques entre le spina-bifida, les fentes orofaciales et l'épilepsie (2, 5).



• c- Supplémentation maternelle en acide folique et prévention des  défauts de fermeture du tube neural (2, 6, 18-22) :  En 1991, Ogawa et al ont montré que les taux sériques en acide folique étaient plus bas chez des femmes enceintes épileptiques traitées. Et que cette diminution était  plus marquée chez celles qui ont  accouché d'un bébé porteur d'une malformation congénitale. Les AE peuvent diminuer les taux sanguins des folates par diminution de la résorption intestinale ou par inhibition enzymatique.
  Un apport supplémentaire en acide folique diminue le risque de spina bifidachez l'animal sous valproate, mais il ne réduit pas la tératogénicité de la phénytoïne, de la carbamazépine, et du phénobarbital, ce qui explique que d'autres facteurs peuvent être impliqués.
  L’efficacité de la suplémentation périconceptionnelle en folates a été établie dans la population générale en prévention primaire et secondaire des anomalies du tube neural avec une importante réduction du risque qui de l’ordre de 70 %.  
  Bien que plusieurs questions suscitent encore le débat (mécanisme d’action, doses recommandées et modalités de supplémentation). Le consensus actuel est en faveur de la prescription de folates un à deux mois avant la conception et durant toute l’embryogenèse à la dose de 4 mg d'acide folique/jour chez les femmes sous traitement anti-épileptique et qui souhaitent une grossesse.

2-Risque néonatal

• a- Complications observées :
  • Mortalité périnatale : Chez les femmes épileptiques, ayant bénéficié d’un concelling prénatal et dont la grossesse a été programmée, le  taux de mortalité périnatale est identique à celui de la population générale (2, 4).
  • Syndrome hémorragique : Il s’agit en général d’une forme précoce avec hémorragie grave. Il est du à un déficit en facteurs vitamine K- dépendants et s’observe avec les AE inducteurs enzymatiques. Dès la 36ème semaine d’aménorrhée, il est conseillé d'administrer 20 mg/j de vitamine K1 par voie orale à la future mère. Si la prescription n’a pas été faite pendant la grossesse, on peut administrer une dose de charge de 50 mg en intramusculaire, quatre heures avant l’accouchement. Si la mère a reçue une supplementation correcte, le nouveau-né aura une prophylaxie standard (1à 2mg de vitamine K en intramusculaire). Dans le cas contraire, Il faut administrer 10 mg de vitamine K1 en intraveineuse lente (23).
  • Syndrome transitoire d’hypotonie–léthargie : Il comprend une mauvaise succion, une hypotonie voire une dépression respiratoire. Sa durée est fonction de la demi-vie des médicaments maternels et elle  peut aller de quelques heures à plusieurs jours.
  • Syndrome de sevrage : Il associe une agitation avec  trémulations, une irritabilité, une hyperphagie avec vomissements. Lorsqu’il est très marqué, un traitement utilisant le phénobarbital à doses dégressives est  nécessaire. Ce syndrome est en rapport avec la brusque interruption de l’imprégnation antiépileptique au moment de la naissance.
  • Anémie macrocytaire : le phénobarbital, l’hydantoïne et la pirimidone peuvent entraîner une anémie macrocytaire par anomalie du métabolisme de l’acide folique.
  • Hypocalcémie : le risque d’hypocalcémie par hypovitaminose D est rare. Il se voit essentiellement avec le phénobarbital, l’hydantoïne et la carbamazépine.
  • Retard de croissance intra-utérin : l’exposition anténatale aux AE peut être responsable de retard de croissance intra-utérin (2, 13, 23).
  
  
  
• b- Place de l’allaitement : Tous les antiépileptiques classiques sont présents dans le lait maternel, à des concentrations variables (tableau I). Toutefois, la prise d’un traitement antiépileptique ne constitue pas, à elle seule, une contre indication à l’allaitement maternel, qui pourrait d’ailleurs limiter le risque de syndrome de sevrage du nouveau-né (23). Dans le cas de polythérapie chez la mère, l'allaitement est déconseillé dans la mesure où on ne peut exclure la possibilité d'une perturbation du développement psychomoteur de l'enfant surtout si l'allaitement se prolonge (2).
  Une supplémentation en vitamine K par voie orale à la dose de 2 mg doit être poursuivie toutes les semaines pendant quatre à six semaines chez les nouveau-nés sous allaitement maternel exclusif (23). 
  Pour les nouveaux AE, il n'existe pas de données suffisantes pour autoriser l’allaitement. Il pourrait exister un risque de toxicité avec la lamotrigine surtout si celle-ci est associée au valproate de sodium (2).

3-Risque pédiatrique ultérieur

• a- Les troubles neuro-développementaux : De nombreuses études ont mis en évidence un risque accru de déficit intellectuel et de  troubles cognitifs, en dehors de toute malformation cérébrale, chez les enfants nés de mères épileptiques traitées pendant la grossesse. Les troubles rapportés sont variés : retard de langage, troubles du comportement, troubles des apprentissages ou de troubles de la mémorisation. Les facteurs les plus incriminés dans l’apparition de déficit cognitif  sont les  fortes doses de valproate et  de la phénytoïne ainsi que la polythérapie. Le risque parait plus élevé pour cette dernière (24-26).



• b- Transmission de la maladie : Des facteurs héréditaires sont impliqués dans certains syndromes épileptiques idiopathiques ou familiales et pour certaines affections neurologiques associées à une épilepsie. Le  mode de transmission est le plus souvent complexe de type  oligogénique, poligènique, ou multifactoriel, à la fois génétique et environnemental. Il existe aussi une possibilité de phénocopie dans une même famille car la prévalence de l'épilepsie est de 2% dans la population générale. Ceci explique la difficulté du conseil génétique en de nombreuses circonstances. On considère que le risque de transmission de l’épilepsie est multiplié par 3 par rapport aux enfants issus de mère ou de père non épileptique.

IV- Conclusion

Lorsque la prise en charge est optimale, la grossesse chez une femme épileptique se déroule normalement dans 90% des cas. Des facteurs héréditaires, une épilepsie sévère traitée par polythérapie, des troubles psychiatriques, un statut socio-économique défavorable, mais surtout une mauvaise prise en charge neurologique et obstétricale peuvent être sources de complications. D’autres études épidémiologiques sont nécessaires surtout pour évaluer les nouvelles molécules.

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Tableau I : Risques liés à certains antiépileptiques

MC : malformations congénitales - LM : allaitement maternel

Conduite à tenir pratique chez une femme épileptique en âge de procréer