| H. Mimouni, M. Kabiri, A. Barkat*, N. Lamdouar Bouazzaoui
Centre National de Référence en Néonatologie et en Nutrition -
Hôpital d’Enfants Rabat
*Centre de Recherche en Epidémiologie Clinique et Essais Thérapeutiques de la faculté de Médecine et de pharmacie de Rabat
Résumé
L’hyperglycémie représente un facteur important de morbidité et mortalité en période néonatale. Elle est fréquemment observée au cours de la première semaine de vie. Elle est habituellement transitoire et bien différente du diabète à révélation néonatale. La population particulièrement exposée est constituée des grands prématurés et des enfants de très faible poids de naissance. La prise en charge de ces nouveau- nés impose la surveillance régulière de la glycémie capillaire afin de traiter rapidement l’hyperglycémie et d’en limiter les effets secondaires. L’attitude thérapeutique actuelle n’est pas univoque, mais l’insulinothérapie continue par voie intraveineuse permet d’atteindre au mieux les objectifs du traitement.
Introduction
L’hyperglycémie représente un facteur important de morbidité et mortalité en période néonatale. La prise en charge des nouveau-nés à risque d’hyperglycémie impose la surveillance régulière de la glycémie capillaire afin de traiter rapidement l’hyperglycémie et d’en limiter les effets secondaires.
Il existe une grande diversité dans les indications et les modalités de l’insulinothérapie, cependant elle permet d’atteindre au mieux les objectifs du traitement.
Nouveau-nés à risque d'hyperglycémie
La population particulièrement exposée est constituée des grands prématurés d'âge gestationnel inférieur à 30 semaines et des enfants de très faible poids de naissance (< 1000 g). [1, 2]. L’incidence de l’hyperglycémie est inversement proportionnelle au poids de naissance chez le prématuré : 2% pour un poids supérieur à 2000g, 45% pour les moins de 1000g et plus de 80% chez les très faible poids de naissance pesant moins de 750 g [3].
Certaines circonstances pathologiques, comme les infections, les déshydratations ou les hypoxémies sévères, ou certains traitements, comme les corticoïdes, la caféine ou la théophylline, peuvent favoriser l'apparition d'une intolérance transitoire au glucose. Dans ces situations, l'hyperglycémie peut se rencontrer quel que soit l'âge gestationnel et le poids de l'enfant. Ces situations sont habituellement transitoires, et bien différentes du diabète à révélation néonatale [1]. Le stress (réanimation néonatale, intervention chirurgicale) représente aussi un facteur de risque d’hyperglycémie. L’hyperglycémie notée chez les nouveau-nés opérés semble être due à une hypersécrétion du cortisol pendant l’acte opératoire. L’utilisation de l’analgésie pendant et après l’intervention chirurgicale semble diminuer l’incidence de l’hyperglycémie dans ces cas [3].
Des apports excessifs en glucose ou en substrats néoglucogéniques peuvent être aussi en cause [3, 4].
L'hyperglycémie du prématuré est habituellement observée au cours de la première semaine de vie, lorsque les apports glucidiques sont exclusivement ou majoritairement délivrés par voie intraveineuse. La perfusion de glucose à un débit excédant 6 mg/kg/mn est un facteur de risque important [5]. L'apport de lipides par voie intraveineuse ou entérale, chez des nouveau-nés prématurés, entraîne une élévation persistante de la glycémie. Les mécanismes de cette hyperglycémie sont multiples citons principalement l'activation de la néoglucogenèse par augmentation de l'oxydation des acides gras [6].
Physiopathologie
Un des événements majeurs au moment de l'adaptation du nouveau-né humain à la vie extra-utérine est la modification brutale du métabolisme glucidique. Le nouveau-né passe d'une situation in uterooù l'apport de glucose par perfusion maternelle est continu, à la nécessité de maintenir indépendamment son homéostasie glucidique. Des anomalies de cette adaptation conduisent à l'apparition d'épisodes d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie. Le maintien d'une glycémie normale résulte d'un équilibre entre l'utilisation du glucose par les différents tissus, la production endogène et les apports exogènes de glucose.
Comme pour le cerveau, chez le nouveau né, le métabolisme rénal et érythrocytaire du glucose est indépendant de l'insuline ; il représente 7 à 8 % de la consommation tissulaire totale. En revanche, le muscle et le tissu adipeux ont un métabolisme oxydatif dépendant de l'insuline, mais peu important [1].
L'analyse des différents éléments impliqués dans le contrôle de l'homéostasie glucidique et les perturbations qu'ils peuvent subir permet d'avancer quelques hypothèses sur l'origine de ce dysfonctionnement.
La persistance de la production hépatique de glucose au cours de la perfusion de solutés glucosés est à l’origine de l’intolérance glucidique des nouveau-nés prématurés [6].
L’hyperglycémie peut être aussi due à la résistance hépatique et périphérique à l’insuline. Une étude récente rapporte une anomalie de la maturation de l’insuline et une résistance partielle à l’insuline chez le nouveau-né de moins de 30 SA [7]. L’apport d’insuline exogène chez le nouveau-né prématuré en hyperglycémie diminue la production endogène de glucose et améliore l’utilisation périphérique du glucose [8]. Le foie est l'organe essentiel du maintien de l'homéostasie glucidique en période néonatale. Une altération des effets activateurs de l'insuline sur la glucokinase hépatique, ou sur les enzymes de la glycolyse et de la glycogénogenèse, ou une altération des effets inhibiteurs sur les enzymes de la gluconéogenèse et de la glycogénolyse pourrait modifier l'utilisation et la production hépatique du glucose. L’insuline joue d’autre part un rôle important dans la consommation du glucose par le muscle et le tissu adipeux. La faible quantité de tissu adipeux et musculaire des nouveau-nés de moins de 1000 g diminue probablement la consommation périphérique du glucose. Le transport du glucose dans ces tissus est dépendant du transporteur Glut4 qui est activé en présence de l'insuline. Dans le tissu adipeux, l'insuline stimulerait l'expression du gène de Glut4, et dans le muscle, elle favoriserait la translocation du récepteur du cytoplasme vers la membrane cellulaire [9]. L'expression de Glut4 n'a jamais été étudiée chez les nouveau-nés prématurés. Une immaturité de ce système pourrait perturber l'utilisation périphérique du glucose en réponse à l'insuline.
Le rôle des catécholamines, du cortisol et de l’hormone de croissance dans l'hyperglycémie du prématuré n'a pas été démontré, leur taux étant comparable quel que soit le niveau de la glycémie des nouveau-nés [10].
Diagnostic et conséquences cliniques
L'hyperglycémie néonatale est définie par une valeur de la glycémie sur sang total > 1,25 g/l (7mmom/L), ou une valeur plasmatique > 1,5 g/l (8,25 mmom/L) [2]. Il n'existe jamais d'acidose, ni d'élévation des corps cétoniques ou de cétonurie associées.
Les hyperglycémies sont le plus souvent asymptomatiques et de découvertes fortuites lors de contrôles systématiques de la glycémie ou mises en évidence lors de l’apparition d’une glycosurie sévère à la bandelette [3, 4].
L'hyperglycémie, du fait de la glycosurie associée, entraîne une déperdition calorique et une diurèse osmotique avec déshydratation et perte de poids [1, 3, 4]. Devant l'apparition d'une hyperglycémie en période néonatale se pose le problème du diagnostic différentiel avec le diabète à révélation néonatale. Cette situation est rare, estimée à 1/600 000 naissances [11], et se distingue par quelques caractéristiques. Il s'agit de nouveau-nés à terme qui présentent une hypotrophie. L'hyperglycémie est précoce et sévère. Elle apparaît au cours des 24 premières heures de vie et est >= 3 g/l. Les valeurs de peptide C sérique sont très basses, révélant une insulino-sécrétion effondrée. Le diabète néonatal est fréquemment associé à des pathologies complexes (malformations cardiaques, hypothyroidie, malabsorbsoption. La cétose sanguine y est d’apparition tardive après le 3ème mois [4]. On peut en rapprocher l’exceptionnel RCIU du lépréchaunisme avec hyperglycémie et considérable hyperinsulinisme par anomalie du gène du récepteur de l’insuline [4, 12]. Devant une hyperglycémie néonatale, il faut craindre l'existence d'un diabète lorsque l'hyperglycémie persiste au-delà d'un mois de vie, alors qu'il n'existe aucun facteur favorisant comme une infection ou une corticothérapie. C'est alors l'indication à explorer l'insulinosécrétion [1].
L'évolution du diabète néonatal est très variable, l'insulinodépendance pouvant être transitoire pendant quelques jours à plusieurs mois, ou bien être définitive, parfois même après une période de rémission [11]. Dans le cadre des hyperglycémies du prématuré, le traitement par l'insuline est toujours transitoire.
Complications
L’hyperglycémie néonatale est un facteur de risque de morbidité et de mortalité chez les nouveau- nés de faible poids de naissance.
A court terme, du fait de la glycosurie associée, l’hyperglycémie entraîne une déperdition calorique et une diurèse osmotique avec déshydratation et perte de poids. Chaque élévation de la glycémie de 0,18 g/l augmente l'osmolarité de 1 mosm/l. Ainsi, les hyperglycémies seraient à l'origine d'hémorragies cérébrales secondaires à des mouvements d'eau depuis le milieu intracellulaire vers le milieu extracellulaire. Dans une étude récente, Hays et collaborateurs confirment que l’hyperglycémie augmente le risque de mortalité néonatale et de l’hémorragie intraventriculaire grade 3 ou 4 [13]. D’autre part, elle augmente la morbidité en augmentant la durée du séjour hospitalier [13, 14].
Par ailleurs en cas de glycosurie, il existe une augmentation de l’excrétion urinaire du sodium. La clairance de la créatinine est également altérée [3]. Des études ont montré une élévation de la production de CO2 mais sa signification clinique n’est pas clair [3]. La stéatose peut se voir, elle est rarement symptomatique chez le nouveau-né et peut entraîner une augmentation modérée des transaminases.
Le suivi à long terme des nouveau-nés prématurés qui ont présenté une hyperglycémie transitoire en période néonatale sera intéressant afin de surveiller l’apparition à l’âge adulte des anomalies de la tolérance glucidique [1, 4].
Prise en charge thérapeutique
La prise en charge de l’hyperglycémie néonatale a deux objectifs essentiels : maintenir la glycémie sanguine entre 0,7 et 1,4 g/l au mieux, sinon en dessous de 1,8 g/l et maintenir des apports caloriques adaptés à la croissance [1]. Deux attitudes thérapeutiques sont possibles : la diminution des apports glucidiques ou l’utilisation de l’insuline exogène. La restriction des apports en glucose ne doit pas être inférieure à 6 mg/kg par minute (8,4 g/kg par jour), ce qui correspond aux besoins théoriques du métabolisme basal du grand prématuré [2]. La nécessité de maintenir des apports caloriques permettant d’assurer une croissance proche de celle du foetus et les éléments de la physiopathologie actuellement connus plaident en faveur de l’utilisation de l’insuline exogène [7]. Les principaux problèmes rencontrés au cours de l’insulinothérapie chez le nouveau-né de faible poids de naissance sont l’hypoglycémie, l’inefficacité du traitement ou « résistance à l’insuline » et la grande variabilité des posologies administrées. Ces difficultés sont en partie liées aux propriétés physicochimiques de l’insuline qui est adsorbée sur les matériaux plastiques de perfusion, entraînant une diminution de la quantité réellement délivrée au patient, et ce d’autant plus que les doses utilisées sont faibles.
Il n’existe pas de consensus sur les pratiques d’administration de l’insuline qui varient selon les équipes. Certaines précautions sont nécessaires pour assurer un traitement de bonne qualité et minimiser les risques d’hypoglycémie. Selon les recommandations des laboratoires pharmaceutiques, la dilution de l’insuline rapide administrée par voie intraveineuse peut se faire à l’aide de sérum physiologique ou de soluté glucosé. Certaines études ne rapportent aucune différence d’administration de l’insuline selon que le diluant est du glucosé à 5 % ou du sérum physiologique ou que la voie de perfusion est un cathéter veineux de type 24 gauge ou un cathéter central de type épicutanéocave (Vygon, 30 cm, 0,3 × 0,6 mm) [15]. Différentes méthodes ont été préconisées pour limiter l’adsorption de l’insuline sur les parois à savoir l’adjonction d’albumine à la solution d’insuline, de gélatine, ou le rinçage des tubulures avec une solution d’insuline.
L’utilisation de l’albumine dans la solution d’insuline est devenue rare en raison des risques biologiques et du coût qu’elle représente [16]. Dans une enquête récente réalisée auprès des centres de néonatologie français, les auteurs montrent l’intérêt du préconditionnement de la tubulure de perfusion soit par un rinçage avec un volume excédentaire, soit par un contact prolongé avec une solution d’insuline concentrée [17]. Selon cette enquête, l’utilisation de débit de perfusion trop faible et de seringue de trop grand volume retarde le début réel du traitement. Aucune étude ne précise la stabilité des solutions d’insuline faiblement concentrées. La recommandation est de renouveler le liquide de perfusion toutes les 24 heures pour préserver la stabilité chimique de l’insuline et éviter les contaminations bactériennes [17].
La mise en route de ce traitement implique une surveillance étroite des glycémies capillaires car les besoins en insuline sont très variables chez un même individu surtout au cours des premières heures de traitement et les quantités d'insuline doivent être adaptées régulièrement. C'est pourquoi il est important de disposer de l'insuline diluée dans une solution indépendante afin de modifier facilement les débits ou la concentration [1]. La durée du traitement est très variable selon les individus, allant de quelques heures à plusieurs jours.
À partir de l’ensemble des observations recueillies au cours de leurs enquêtes et des données de la littérature, certains auteurs proposent un protocole d’administration de l’insuline chez le nouveau-né prématuré afin de permettre une utilisation optimale de l’insuline (tableau) [17].
Proposition de protocole d’administration de l’insuline chez le nouveau-né de faible poids de naissance [17]
Indications : glycémie sur sang total > 11 mmol/l (2 g/l) sur deux mesures à
1 ou 2 heures d’intervalle
Objectif thérapeutique : maintenir la glycémie entre 5,5- 8 mmol/l (1-1,45 g/l)
Matériel de perfusion :
- Choisir une pompe acceptant des petites seringues (10 ml)
- Tubulure standard (1 ml/mètre)
- Seringue de 10 ml
Préparation: insuline rapide (Actrapid® ou Umuline®) 1 ml = 100 UI
Solution 1 : ajouter 1 ml = 100 U d’insuline dans une poche 100 ml de glucosé à 5 %
Dilution 1 = 1 U/ml
Saturation de la ligne de perfusion
Remplir une seringue de 20 ml avec la solution 1 et rincer la ligne de perfusion.
Rincer de nouveau la ligne avec 10 ml de glucosé à 5 %.
Solution 2 selon le poids du nouveau-né
Poids ≥ 1000 g : diluer 4 ml de la solution 1soit 4 U dans 16 ml de glucosé à 5 %
Dilution 2 = 0,2 U/ml
Remplir une seringue de 10 ml avec la solution 2, purger la ligne de perfusion d’un volume égal à 1 ml/mètre de tubulure et débuter la perfusion.
La posologie initiale est de 0,06 U/kg par heure soit un débit de 0,3 ml/heure pour 1000 g
Le produit peut être changé toutes les 24 heures, ou si besoin toutes les 12 heures si le débit est ≥ à 0,4 ml/h.
Poids < 1000 g : diluer 2 ml de la solution 1soit 2 U dans 18 ml de glucosé à 5 %
Dilution 3 = 0,1 U/ml
Remplir une seringue de 10 ml avec la solution 3, purger la ligne de perfusion d’un volume égal à 1 ml/mètre de tubulure et débuter la perfusion.
La posologie initiale est de 0,06 U/kg par heure soit un débit de 0,3 ml/heure pour 500 g et 0,4 ml/heure pour 700 g.
Le produit peut être changé toutes les 24 heures, ou si besoin toutes les 12 heures si le débit est ≥ à 0,4 ml/heure.
Conclusion
La prise en charge des nouveau-nés à risque d’hyperglycémie impose la surveillance régulière de la glycémie capillaire afin de traiter rapidement l’hyperglycémie et d’en limiter les effets secondaires.
L'utilisation de l'insuline par voie intraveineuse en perfusion continue permet au mieux d'atteindre les objectifs du traitement. Elle est efficace et préférable à la diminution des apports glucidiques. Il n’existe pas de consensus sur les pratiques d’administration de l’insuline qui varient selon les équipes. Son utilisation nécessite de définir des limites raisonnables de la glycémie pour sa mise en route et d’appliquer certaines précautions, qui devraient permettre d’éviter les inconvénients rapportés et d’encourager son utilisation.
Références
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