Mis en ligne le 24 août 2009

A.A. Bousfiha
aabousfiha@menara.ma
Unité d’Immunologie Clinique, Service des Maladies Infectieuses Pédiatriques. CHU Ibn Rochd, Casablanca

Les conditions socio-économiques prédisposant à la tuberculose n’expliquent pas plusieurs observa­tions cliniques comme le développement de la tuberculose maladie chez seulement 10 % des personnes en contact avec des tuberculeux, la concordance élevée entre les jumeaux monozygotes par rapport aux dizygotes, les différences ethniques concernant la prévalence et la gravité de la tuberculose chez des personnes vivant dans des conditions sociales comparables. La prédisposition génétique à la tuberculose peut, au contraire, expliquer ces observations. Elle a bénéficié ces deux dernières décennies de l’apport de deux types d’approches : les études épidémio-génétiques qui ont analysé l’association de la tuberculose avec des polymorphismes de certains gènes aboutissant à la notion de prédisposition génétique complexe, et les études immunologiques basées sur la découverte des déficits de l’axe IL12-IFNγ chez des patients présentant des infections par des mycobactéries peu virulentes (BCG, mycobactéries environnementales) et aboutissant à la prédisposition mendélienne à la tuberculose. Cet article propose une revue de ces deux types de prédisposition génétique de l’Homme à la tuberculose.

ARGUMENTS

L’OMS estime qu’entre 2000 et 2020, près d’un milliard de personnes seront nouvellement infectées et que 200 millions d’entres-elles développeront la maladie, dont 35 millions mourront de tuberculose… si aucune amélioration n’est apportée dans le contrôle de cette affection [1].
Les conditions socio-économiques [2], le SIDA [3] et sans doute à un moindre degré les particularités de certaines souches de Mycobacterium tuberculosis (Mt) [4,5] sont des facteurs déterminants pour ces estimations puisque, entre autres raisons, 22 pays essentiellement d’Afrique sub-saharienne et du sud-est asiatique, totalisent à eux seuls 80 % des cas mondiaux. A Casablanca [6], par exemple, l’incidence de la tuberculose peut ainsi passer de 88 nouveaux cas/100 000 habitants par an dans la préfecture d’Anfa (conditions sociales globalement bonnes) à 399/100 000/an dans la préfecture de Ben M’sik Sidi Othmane…

Cependant, cette « prédisposition sociale » à la tuberculose n’explique pas à elle seule ces chiffres inquiétants et plusieurs arguments plaident en faveur de l’implication de facteurs génétiques dans la susceptibilité à la tuberculose, notamment concernant le passage de la tuberculose infection à la tuberculose maladie ou la « prédisposition » à présenter des formes graves, souvent mortelles, de tuberculose. Ces arguments sont :

• L’existence des différences interethniques dans la prévalence et la gravité de la tuberculose dans les populations africaines et amérindiennes par rapport aux populations caucasiennes [7]. Les populations n’ayant pas une longue histoire d’exposition au bacille, comme c’est le cas avec les épidémies qu’a connues l’Europe, seraient plus fragilisées vis-à-vis du Mt. Les populations d’origine caucasienne seraient ainsi constituées actuellement de personnes dont les ancêtres étaient sélectionnés par ces épidémies… Cette idée a été renforcée par le fait que les personnes susceptibles à la maladie, et vivant dans les mêmes conditions que d’autres apparemment plus résistantes, avaient des ancêtres originaires des régions exemptes de tuberculose [8].
• D’autre part, il est remarquable de constater qu’environ 90 % des personnes infectées par le Mt ne présenteront jamais de symptomatologie clinique de la tuberculose [9].
• Dans les pays fortement endémiques, environ 20 % des individus demeurent négatifs aux tests cutanés tuberculiniques [10] et, comme une altération globale intrinsèque de l’hypersensibilité retardée est improbable chez tous les non répondeurs, une fraction substantielle de ces individus est susceptible d’être naturellement résistante au Mt [11].
• La différence entre la forme clinique de l’enfant, généralement disséminée, et celle de l’adulte, souvent localisée aux poumons [12,13]. Avant l’ère des anti-bacillaires et du vaccin au BCG, inaugurée par la découverte de la streptomycine dans les années 1940 par Waksman, les causes de décès par tuberculose étaient bien distinctes. Ne serait ce pas là un mode de pression de sélection précoce favorisant la survie des enfants plus résistants ?
• Le taux de concordance pour la maladie, plus élevé chez les jumeaux monozygotes, 60%, par rapport aux dizygotes, 35% [14].
  Ces forts arguments en faveur de la place importante qu’occupe la génétique dans la prédisposition à la tuberculose ont été récemment consolidés par deux types de travaux [15] :
  
  • Les études épidémiogénétiques recherchant des associations entre les polymorphismes de certains gènes et la tuberculose et qui ont abouti à la notion de susceptibilité génétique complexe.
  • Les études immunogénétiques prouvant cette fois une hérédité mendélienne, et donc une prédisposition génétique mendélienne, pour des situations cliniques rares… pour le moment ?
    Cette mise au point présente les résultats pertinents de la recherche sur ces deux aspects de la susceptibilité génétique (complexe et mendélienne) de l’Homme à la tuberculose.

STRATÉGIE D’IDENTIFICATION DES GÈNES PRÉDISPOSANT À LA TBK

Cette stratégie diffère en fonction de l’approche :

• Dans l’approche épidémiologique, la stratégie repose sur les méthodes de la génétique épidémiologique avec deux grands types d’études : les analyses de liaison génétique et les études d’association. Les premières sont des études familiales visant à localiser une région chromosomique d’intérêt. Les deuxièmes étudient le rôle de polymorphismes des gènes candidats. Dans tous les cas, les résultats doivent être validés par des études fonctionnelles [16].
• Dans l’approche immunogénétique, des gènes prédisposant à des mycobactéries peu virulentes ont été analysés chez des patients tuberculeux. Des tests de stimulation par des cytokines impliquées dans la réponse anti-mycobactérienne sont aussi utilisés avec étude de leurs récepteurs puis analyse en biologie moléculaire [17].

SUSCEPTIBILITÉ GÉNÉTIQUE COMPLEXE DE L’HOMME À LA TUBERCULOSE

La grande majorité des recherches génétiques réalisées sur la tuberculose sont des études d’association avec certains gènes candidats par hypothèse. Jusqu’à présent, les polymorphismes pour lesquels les résultats les plus convaincants ont été observés, même si aucune base moléculaire de leurs effets n’a été établie, sont [11] :

• Certains antigènes HLA de classe II : en plus des associations basées sur les études sérologiques et qui sont parfois contradictoires, des études récentes utilisant des techniques de typage moléculaire ont retrouvé une fréquence plus élevée de l’antigène DRB1*1501 chez des patients d’origine indienne [18,19] et mexicaine [20], de l’antigène DQB1*0503 au Cambodge et de l’antigène DQB1*0501 au Mexique [21].
• Le gène NRAMP1 (Natural Resistance Associated Macrophage Protein 1), excellent gène candidat par hypothèse, puisqu’il est l’orthologue humain du gène murin NRAMP1. En effet, le NRAMP1 contrôle la résistance naturelle de la souris à différents agents infectieux intracellulaires dont le BCG et Mycobacterium leprae­murium [22]. L’influence de certains variants du gène NRAMP1 sur la tuberculose pulmonaire a été mise en évidence dans une population gambienne, où deux poly­morphismes du gène étaient indépendamment associés à la tuberculose pulmonaire [23]. Cette association a été partiellement reproduite en Corée et en Guinée-Conakry [24,25] et le rôle d’un autre polymorphisme situé dans le promoteur du gène a également été retrouvé dans plusieurs études [26-28]. Néanmoins, dans une large étude au Maroc, aucune association n’a été retrouvée entre la tuberculose pulmonaire de l’adulte et plusieurs polymorphismes de NRAMP1 [29]. Un effet majeur (risque relatif de 10) d’un gène contenu dans la même région chromosomique que NRAMP1 a été mis en évidence chez une grande généalogie d’Amérindiens du Canada après une épidémie de tuberculose [30]. L’hétérogénicité de ces résultats et l’absence de rôle fonctionnel établi pour les polymorphismes testés suggèrent l’effet possible d’un autre polymorphisme non encore identifié en déséquilibre de liaison avec les allèles testés et/ou un certain degré d’hétérogénicité génétique dans le contrôle de la tuberculose [11].
• Plusieurs autres gènes candidats potentiels ont été testés par des études d’associations comme le récepteur de la vitamine D, le gène de l’interleukine 1β, le gène de la protéine Mannose-binding lectin, … Récemment, un polymorphisme au niveau de la région promotrice du gène codant pour la protéine-1 du chimio-attractant du monocyte (MCP-1) a été associé de façon importante à la tuberculose pulmonaire de l’adulte au Mexique [31]. Les individus homozygotes pour l’allèle G étaient 5 fois plus susceptibles de développer une tuberculose pulmonaire que ceux homozygotes pour l’allèle A.

En faisant la revue de ces études d’associations, il apparaît que l’influence de ces polymorphismes au niveau individuel est modeste (risque relatif entre 2 et 3). Par contre, leur impact au niveau de la population peut être appréciable [11].

SUSCEPTIBILITÉ GÉNÉTIQUE MENDÉLIENNE DE L’HOMME À LA TUBERCULOSE

De nombreuses maladies héréditaires du système immunitaire peuvent potentiellement ou réellement prédisposer à la tuberculose. Certaines sont connues depuis longtemps comme les déficits immunitaires primitifs (DIP) atteignant les macrophages et ceux affectant les lymphocytes T ; d’autres sont de décou­verte plus récente prédisposant presque exclusivement aux infections par un grand nombre de mycobactéries et constituant un groupe d’affections touchant l’axe IL12-IFNγ, regroupées sous le nom de Syndrome de Suscep­tibilité Mendélienne aux Mycobactéries (SSMM). Nous allons passer en revue ces deux groupes de maladies (DIP et SSMM) en essayant de présenter cette nouvelle entité qui est en cours de description : la Susceptibilité Mendélienne à la Tuberculose (SMT).
Parmi les 150 Déficits Immunitaires Primitifs (DIP) classiques [32], seuls les déficits atteignant les lymphocytes et ceux affectant le macrophage ont été décrits chez des patients atteints de tuberculose. Les cas rapportés dans la littérature restent très limités puisque seuls 23 patients ont été décrits jusqu’en 2005 : 1 cas respectivement de déficit immunitaire combiné sévère et de dysplasie ectodermique associée à un déficit immu­nitaire, 2 syndromes hyper-IgM liés à l’X et 19 cas de granulomatose chronique septique [33,34]. Seuls ces derniers 19 cas proviennent de pays où la tuberculose est endémique : Iran et Hong Kong. Ceci laisse supposer que la rareté de l’association des DIP avec la tuberculose est due à la faible exposition des patients DIP à la tuber­culose. Une recherche de ces DIP, notamment en cas de tuberculose grave s’impose dans les pays à prévalence élevée de cette infection. Des formes modérées de DIP peuvent ainsi prédisposer de façon mendélienne à la tuberculose. Ces études sont actuellement possibles dans certains de ces pays qui ont mis en place des structures de diagnostic et de prise en charge des DIP [35-38].

Le Syndrome de Susceptibilité Mendélienne aux Mycobactéries (SSMM), dont le MIM (Mendelian Inher­itance in Man) est le 209950 [39] et qui regroupe actuelle­ment 15 maladies a été rapporté chez environ 300 personnes dans le monde. C’est un ensemble hétérogène d’affections plus ou moins graves en rapport avec des anomalies de 6 gènes de l’axe IL12-IFNγ et qui prédisposent essentiellement aux mycobactéries peu virulentes (environnementales, BCG), et à un moindre degré aux salmonelles et au Mycobacterium tuberculosis [15]. Identifié au milieu des années 1990 chez des enfants ayant des infections disséminées au BCG, le SSMM fait actuellement l’objet d’intenses travaux car les polymorphismes des gènes qui sont responsables des formes les plus modérées, comme celui de la chaîne β1 du récepteur de l’IL12 (sur le lymphocyte T), constituent de sérieux candidats à la nouvelle entité [34] dite Susceptibilité Mendélienne à la Tuberculose (SMT). En effet, il a été récemment décrit 5 cas d’infection au seul Mt (et pas aux autres mycobactéries) chez 4 patients présentant une anomalie du gène IL-12 Rβ1 et dans 1 cas, une anomalie du gène IFN-γR1 dans sa forme partielle. Une patiente marocaine de 18 ans présentant une tuberculose abdominale et dont le frère avait une infection disséminée au BCG, faisait partie des 4 premiers patients [40].

TUBERCULOSE DE L’ENFANT ET DE L’ADULTE, DEUX MALADIES GÉNÉTIQUES DISTINCTES ?

Cela peut constituer une révolution dans notre perception de cette maladie multifactorielle. Sommes nous proches de cette conception ? Certainement oui. En effet, la tuberculose de l’enfant est différente de celle de l’adulte car elle est généralement disséminée et entraîne habituellement plus de complications et de décès. Les patients rapportés avec des mutations des gènes de l’axe IL12-IFNγ et ne présentant pour seule infection mycobactérienne que la tuberculose, sont tous des enfants [in 34]. Les infections à mycobactéries peu virulentes, en dehors des facteurs classiques y prédisposant [41] comme l’infection au VIH, certaines leucémies, traitement immunosuppresseurs, insuffi­sances rénales ou hépatiques, …, affectent presque exclusivement les enfants [15].

Nous sommes alors tout prés d’un syndrome de susceptibilité mendélienne à la tuberculose, en tout cas assez proches pour les formes graves de tuberculose de l’enfant. Une estimation de la tuberculose mendélienne chez l’enfant a été récemment proposée [34]. Cette étude a estimé à 45%, le pour­centage des formes graves de tuberculose de l’enfant qui seraient directement en rapport avec une anomalie génétique de transmission mendélienne dans une région où l’incidence cumulée des tuberculoses disséminées est de 0,9 et en supposant, ce qui reste réaliste, que la fréquence des individus porteurs d’une des mutations Mendéliennes prédisposant à la tuberculose est de 10-4. Ce pourcentage des formes Mendéliennes de tubercu­lose grave de l’enfant qui peut varier, de façon raisonnable de 3 à 45%, découle du théorème de Bayes du calcul des probabilités conditionnelles : P. Mend/TB (% des tuberculoses graves de cause génétique mendélienne) = P. TB/Mend (incidence cumulée des TB disséminées) multipliée par P. Mend (% des individus porteurs des mutations mendéliennes prédisposant à la TB), le tout divisé par P. TB (incidence cumulée de la TB disséminée à 14 ans).
Chez l’adulte, une hérédité polygénique complexe semble contrôler la tuberculose. Si des résultats néga­tifs ont été retrouvés pour l’association entre le gène INFGR1 et la tuberculose pulmonaire en Gambie [42], deux récentes études ont rapporté une association entre des polymorphismes du gène IL12RB1 et la tuberculose pulmonaire de l’adulte au Maroc [43] et au Japon [44].

CONCLUSION

Il existe probablement un spectre continu de prédis­position génétique à la tuberculose, allant d’un contrôle monogénique simple (TB grave de l’enfant) à une héré­dité polygénique complexe (TB pulmonaire de l’adulte) en passant par des effets intermédiaires de gène majeur. Le syndrome de susceptibilité mendélienne à la tubercu­lose (SMT) se trouverait alors situé entre les deux types de prédisposition (Fig. 6). En effet, des auteurs ont aussi évoqué l’existence d’un gène (de gènes) qui soit impliqué dans les différents niveaux de prédisposition, avec des mutations rares responsables d’une prédisposition monogénique pour les formes graves de tuberculose de l’enfant, et des polymorphismes plus fréquents ayant un effet plus modéré sur le risque de tuberculose de l’adulte [11]. L’exemple du gène NRAMP1 est intéressant dans ce sens puisque de récentes études de génétique épidémiologique ont montré que, au contraire de ce qui a été constaté chez l’adulte, certains allèles de ce gène constitueraient un facteur de risque de tuberculose chez l’enfant [46,47].
Sur ce terrain génétique prédisposé, les conditions sociales et le niveau de l’épidémie dans la région déter­mineraient le nombre de cas de tuberculose maladie et le nombre de formes graves et mortelles. Ces études génétiques ont aussi apporté une solution thérapeutique, en plus des anti-bacillaires, pour les tuberculoses qui surviendraient chez des patients présentant des déficits touchant l’axe IL12-IFNγ : greffe de cellules souches hématopoïétiques dans les exceptionnels cas de déficits complets en récepteurs de l’INFγ ; et surtout l’injection sous cutanée d’IFNγ recombinant pour les déficits en récepteurs de l’IL-12 et les défauts partiels de signalisation de la voie IFNγ. Une amélioration de la mortalité par tuberculose peut ainsi être apportée par ces nouvelles voies thérapeutiques, notamment par l’IFNγ recombinant, chez des enfants ayant une tuberculose grave, après tests immunologiques ou génétiques de l’axe IL12-IFNγ, si une utilisation répandue est motivée par de larges études… soutenues par l’OMS.

Références

1. WHO. Global tuberculosis control. Geneva, Switzerland. WHO 2001.
2. Bailey WC, Gerald LB, Kimerling ME et al. Predictive mode to identify positive tuberculosis. JAMA 2002, 287 : 996-1002.
3. Chintu C, Mwaba P. Tuberculosis in children with human im­munodeficiency virus infection. Int J Tuberc Lung Dis. 2005, 9, 5:477-84
4. Valway SE, Sanchez MP, Shinnick TF et al. An outbreak involv­ing extensive transmission of a virulent strain of Mycobacterium tuberculosis. N. Engl J Med 1998, 338 : 633-9.
5. El Baghdadi J, Laaboudi L, Bartal M, Benslimane A. Drug-resist­ant tuberculosis in chronic excretors in Casablanca, Morocco. Int J Tuberc Lung Dis. 1999,3:267.
6. Direction de la Planification et des Ressources Financières. Mi­nistère de la Santé. Royaume du Maroc. Santé en chiffres 2005.
7. Stead WW, Senner JW, Reddick WT et al. Racial differences in susceptibility to infection by Mycobacterium tuberculosis. N. Engl. J. Med. 1990, 322: 422-7.
8. Stead WW. Genetics and resistance to tuberculosis. Could resist­ance be enhanced by genetic engineering ? Ann. Intern. Med. 1992, 116 : 937-41.
9. Bloom BR, Small PM. The evolving relation between humans and Mycobacterium tuberculosis. N. Engl. J. Med. 1998, 338 : 677-8.
10. Kassim S, Zuber SZ, Wiktor FV et al. Tuberculin skin testing to assess the occupational risk of Mycobacterium tuberculosis infection among health care workers in Abidjan, Cote d’Ivoire. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000, 4 : 321-326.
11. Ramus N, El Baghdadi J, Abel L, Casanova JL. Génétique et immunité de la tuberculose. Arch Pédiatr 2005, 12: S74-S79.
12. Stead WW. Genetics and resistance to tuberculosis. Could resist­ance be enhanced by genetic engineering? Ann. Intern. Med. 1992, 116 : 937-941.
13. Ranke K. Diagnose and epidemiologie der lungentuberculose des kindes. Arch. Kinderheilkd 1910, 54 : 279-306.
14. Comstock GW. Tuberculosis in twins: a re-analysis of the Prophit survey. Am. Rev. Resp. Dis. 1078, 117 : 621-4.
15. Casanova, J.L., Abel L.. Genetic dissection of immunity to my­cobacteria: the human model. Annu. Rev. Immunol. 2002, 20: 581–620.
16. Abel L. Dessein AJ. Genetic epidemiology of infectious diseases in humans: design of population-based studies. Emeg. Infect. Dis. 1998, 4: 593-660.
17. Casanova.J.L. Infections par le BCG et les mycobactéries atypi­ques chez l’enfant: un nouveau groupe de déficits immunitaires. Arch Pédiatr 1999; 6: 139-40.
18. Mehra NK, Rajalingam R, Mitra DK et al. Variants of HLA-DR2/DR51 group haplotypes and susceptibility to tuberculoid leprosy and pulmonary tuberculosis in Asian Indians. Int. J. Lepr. Other Mycobact. Dis. 1995, 63 : 241-8.
19. Ravikumar M, Dheenadhayalan V, Rajaram K et al. Associations of HLA-DRB1, DQB1and DPB1 alleles with pulmonary tuber­culosis in south India. Tuber. Lung. Dis. 1999, 79 : 309-17.
20. Teran-Escandon D, Teran-Ortiz L, Camarena-Olvera A et al. HLA-associated susceptibility to pulmonary tuberculosis: mo­lecular analysis of class II alleles by DNA amplification and oliginucleotide hibridization in Mexican patients. Chest 1999, 338 : 428-33.
21. Goldfield AE, Delgado JC, Thim S et al. Association of an HLA-DQ allele with clinical tuberculosis. JAMA 1998, 279 : 226-8.
22. Vidal SM, HalonD, Vogan K et al. Natural resistance to infection with intracellular parasites: isolation of a candidate for Bcg. Cell 1993, 73 : 469-85.
23. Bellamy R, Ruwende C, Corrah T et al. Variations in the NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in West Africas. N. Engl. J. Med.1998, 338 : 640-4.
24. Ryu S, Park YK, Bai GH et al. 3’UTR polymorphisms in the NRAMP1 gene are associated with susceptibility to tuberculosis in Koreans. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2000, 4 : 577-80.
25. Cervino AC, Lakiss S, Sow O et al. Allelic association between the NRAMP1 and susceptibility to tuberculosis in Guinea-Kon­akry. Am. Hum. Genet. 2000, 64 : 507-12.
26. Gao PS, Fujishima S, Mao XQ et al. Genetic variants of NRAMP1 and active tuberculosis in Japanese population. Inter­national tuberculosis genetics team. Clin Genet. 2000, 58 : 74-6.
27. Ma X, Dou S, Wright JA et al. 5’dinucleotide repeat polymor­phism of NRAMP1and susceptibility to tuberculosis among Caucasian patients in Houston, Texas. Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2002, 6 : 818-23.
28. Awomoyi AA, Marchant A, Howson JM et al. Interleukin-10, polymorphism in SLC11A1 (formelry NRAMP1), and suscepti­bility to tuberculosis. J. Infect. Dis. 2002, 186: 1808-14.
29. El Baghdadi J, Remus N, Benslimane A, El Annaz H, Chentoufi M, Abel L, Schurr E. Variants of the human NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in Morocco. Int J Tuberc Lung Dis. 2003, 7,6 :599-602.
30. Greenwood CM, Fujiwara TM, Boothroyd LJ et al. Linkage of tu­berculosis to chromosome 2q35 loci, including NRAMP1, in a large aboriginal Canadian family. Am J. Hum; Genet. 2000, 67 : 405-16.
31. Flores-Villanueva PJ, Ruiz-Morales CH, Song L et al. A func­tional promoter polymorphism in monocyte chemoattractant pro­tein-1 is associated with increased susceptibility to pulmonary tuberculosis. J. Exp. Med. 2005, 202: 1649-58.
32. Notarangelo L, Casanova JL, Fischer A, Puck J, Rosen F, Seger R, Geha R. Primary immunodeficiency diseases: An update. For the International Union of Immunological Societies Primary Im­munodeficiency diseases classification committee.J Allergy Clin Immunol 2004;114:677-87.
33. Reichenbach J, Rosenzweig S, Doffinger R, Dupuis S, Holland SM, Casanova JL. Mycobacterial diseases in primary immuno­deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2001, 1:503-11
34. Alcaïs A, Fieschi C, Abel L, Casanova JL. Tuberculosis in chil­dren and adults: two distinct genetic diseases. JEM 2005, 202, 19 : 1617-21.
35. Bousfiha A.A. F. Ailal, H. Fellah, O. Maataoui, B. Farouki, S. Sekkat, A. Abid. Evoquer, explorer et diagnostiquer un déficit im­munitaire primitif au Maroc. Rev Mar Mal Enf, 2005; 5: 64-70.
36. Bejaoui M, Barbouche MR, Sassi A , Larguche B , Miladi N, Bou­guerra A , Dellagi K. Les déficits immunitaires primitifs en Tunisie : étude de 152 cas. Archives de Pédiatrie vol 4, 1997: 827-831.
37. Bousfiha A.A., J. Najib, A. Abid. Infection naturelle et réponse immunitaire au Mycobacterium tuberculosis. Infectiologie-Bi­ologie 2000, 4, 1 : 14-21
38. Ailal F., Bousfiha A.A., Z. Jouhadi, F. Adnane, A. Abid. Les sal­monelloses non typhoïdiques chez l’enfant : à propos de 41 cas : Médecine et Maladies Infectieuses, 2004, 34 : 206-209.
39. McKusic VA. Mendelian inheritance in man.Catalogs of human genes and genetic disorders. 12th ed. Johns Hopkins University Press, Baltimore, USA, 1998.
40. Altare, F., Ensser A., Breiman A., Reichenbach J., El Baghdadi J., Fischer A., Emile J.F., Gaillard J.L., Meinl E., Casanova J.L. Interleukin-12 receptor-1 deficiency in a patient with abdominal tuberculosis. J. Infect. Dis. 2001, 184:231–236.
41. Catherinot E, Fieschi C, Feinberg J, Casanova JL, Couderc LJ. Syndrome de susceptibilité mendélienne aux infections myco­bactériennes : défauts de l’axe Interleukine-12 – Interféron-γ. Rev Mal Resp 2005, 22 : 767-76.
42. Awoyomi AA, Nejetsev S, Richardson A et al. No association between interferon-gamma recepteur-1 gene polymorphism and pulmonary tuberculosis in a Gambian population sample. Thorax 2004, 59 : 291-4.
43. Remus N, El Baghdadi J, Fieschi C, Feinberg J, Quintin T, Chen­toufi M, Schurr E, Benslimane A, Casanova JL, Abel L. Associa­tion of IL12RB1 polymorphisms with pulmonary tuberculosis in adults in Morocco. J Infect Dis. 2004, 190,3:580-7.
44. Akohoshi M, Nakashima H, Miyake K et al. Influence of inter­leukine-12 receptor B1 polymorphism on tuberculosis. Hum. Genet. 2003, 112 : 237-43.
45. Rybojad M. Manifestations cutanées des déficits immunitaires primitifs de l’enfant. Réalités Pédiatriques 2005, 99 : 41-48.
46. El Baghdadi J, Remus N, Benslimane A, El Annaz H, Chentoufi M, Abel L, Schurr E. Variants of the human NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in Morocco. Int J Tuberc Lung Dis. 2003,7:599-602.
47. Malik S, Abel L, Tooker H, Poon A, Simkin L, Girard M, Adams GJ, Starke JR, Smith KC, Graviss EA, Musser JM, Schurr E. Alleles of the NRAMP1 gene are risk factors for pediatric tuber­culosis disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2005,102:12183-8.