Rubrique proposée et animée par Dr Merad-Boudia Zoher
Chef de service d'Oncologie médicale du CH de Boulogne-sur-mer - France

L’excès pondéral augmente le risque de survenue de beaucoup de cancers

L’excès pondéral est reconnu comme facteur de risque de survenue de cancers .Une nouvelle étude quantifie ce risque.  A. Rehanan et col. (1) de l’université de Manchester en GB, ont réalisé une méta-analyse de 141 articles, incluant 282137 cas de cancers. A partir des données de ces séries, ils ont calculés l’effet d’un gain de poids de 5kg/ m2 au BMI. Pour un BMI moyen de 23 kg/ m2, un tel gain se traduit par un surplus pondéral de 15 kg chez l’homme et de 13 kg chez la femme.

Cet excès pondéral double le risque de survenue d’un adénocarcinome oesophagien dans les 2 sexes (risque relatif [RR] 1.52, P <.0001).Chez la femme, il double également le risque de survenue d’un cancer de l’endomètre (RR, 1.59; P < .0001) et d’un cancer de la vésicule biliaire (RR, 1.59; P = .04) et augmente d’un tiers le risque pour un cancer du rein (RR, 1.34; P < .0001). Chez l’homme, il augmente le risque pour le cancer de la thyroïde, (RR, 1.33; P = .02), le cancer du colon (RR, 1.24; P < .0001), et le cancer rénal (RR, 1.24; P < .0001).
Cet excès de poids augmente également le risque de survenue d’autres cancers, même si le risque est moindre : cancer du rectum et mélanome malin chez l’homme ; cancers du sein, du pancréas, de la thyroïde et du colon chez la femme ; leucémie, myélome multiple et lymphome non hodgkinien dans les 2 sexes.

Cette étude qui confirme plusieurs études réalisées précédemment, montre la nécessité de combattre  cette épidémie d’obésité afin de diminuer l’incidence des cancers.

Les mécanismes biologiques pour expliquer le lien entre obésité et cancer ne sont pas complètement élucidés mais 3 systèmes hormonaux sont fortement incriminés : l’axe insuline et insuline like growth factor (IGF), les hormones stéroïdes et les adipokines. D’autres mécanismes sont également incriminés comme l’inflammation locale, l’aggravation du reflux gastro-oesophagien chez les obèses pour le cancer de l’œsophage, le stress oxydatif, l’altération de la réponse immunitaire etc.

1- Andrew Renehan et col. Lancet. 2008; 1371: 536-537, 569-578.

La mortalité & l’incidence du cancer diminuent aux USA

Les décès par cancer ont diminué de 18.4% chez l’homme et de 10.5 % chez la femme durant les années 90 aux Etats Unis, selon la Société Américaine de Cancérologie (ASC). Le taux de décès par cancer a chuté de 1 % entre 2004 et 2005 moins qu’entre 2002 et 2004 où  la chute était de 2 %. Néanmoins en 2005, il y a eu 559 312 décès par cancer contre 553 888 en 2004. Selon les épidémiologistes de l’ASC, cette légère élévation du nombre de décès en 2005, mise sur le compte de l’âge de la population, n’influe en rien sur la courbe descendante de la mortalité par cancer.

L’incidence du cancer du poumon est en baisse chez l’homme et en plateau chez la femme après une phase de croissance. L’incidence du cancer colorectal est également en diminution dans les 2 sexes entre 1998 et 2004. De plus chez la femme, l’incidence du cancer du sein diminue de 3,5 % par an entre 2001 et 2004 en rapport avec la chute de l’utilisation de l’hormonothérapie substitutive chez la femme ménopausée et au dépistage par mammographie.
Les principales localisations néoplasiques sont représentées par le cancer de la prostate chez l’homme (25% de l’ensemble des cancers), le cancer du sein chez la femme (26 % des cancers), les cancers des bronches et du recto-colon pour les 2 sexes. La mortalité pour ces principales localisations est en nette diminution, à l’exception du cancer des bronches chez la femme où après une élévation de 0,2 % entre 1995 et 2004, la courbe est actuellement en plateau. Il est à noter que le cancer du poumon devient la 1ère cause de  décès par cancer chez la femme (26% de l’ensemble des décès par cancer en 2008).

Cependant lorsque l’on tient compte de l’âge, cette prépondérance du cancer du poumon ne se retrouve que chez les femmes de plus de 60 ans. Entre 20 et 59 ans, le cancer du sein continue à être la 1ère cause de décès par cancer et avant 20 ans, c’est la leucémie qui vient en première position, comme c’est le cas d’ailleurs chez l’homme avant 40 ans. Après cet âge, chez l’homme, le cancer du poumon redevient la 1ère cause de décès par cancer.

1- CA Cancer J Clin. Published online February 20, 2008.

Les allergies protégeraient contre le cancer du pancréas

Avoir des antécédents d’allergie ou de rhume des foins offrirait une protection contre le risque de décès par cancer du pancréas selon une étude publiée sur the International Journal of Cancer. Ayelet Eppel et ses collaborateurs du Mt. Sinai Hospital (Toronto, Ontario, Canada) ont analysé l’association entre les antécédents d’allergie ou d’asthme et le risque de cancer du pancréas à partir du registre du cancer de l’Ontario .Les sujets contrôle ont été recrutés à partir des familles des personnes atteintes de cancer colorectal. Ainsi 276 cancers du pancréas et 378 sujets contrôle ont été étudiés. Les auteurs ont constatés une réduction du risque de cancer du pancréas de 57% en cas d’antécédents d’allergie ou de rhume des foins. La réduction du risque est plus élevée chez l’homme que chez la femme mais il n’existe pas d’association entre des antécédents d’asthme et le cancer du pancréas. Cette notion aide à comprendre l’importance des mécanismes biologiques à l’origine du développement du cancer du pancréas en particulier du système immunitaire qui a déjà été incriminé dans d’autres cancers.

(Source : International Journal of Cancer, December 2007)

Les gènes du cancer du sein augmentent également le risque de cancer chez l’homme

Les hommes dont les mères, sœurs ou filles ont un test positif vis-à-vis des gènes BRCA1 et BRCA2 peuvent également posséder la mutation génique et avoir ainsi un risque plus élevé de développer un cancer. La plupart de ces hommes ignorent ce risque selon les chercheurs (Mary B. Daly et col.) du Fox Chase Cancer Center de Philadelphie. Les hommes ayant une mutation sur les gènes BRCA1 et BRCA2 ont un risque de 14% de développer un cancer de la prostate et de 6 % de développer un cancer du sein. Cette étude a été présentée au dernier San Antonio Breast Cancer Symposium qui a eu lieu en décembre 2007.

Chute de la mortalité par cancer chez l’enfant aux USA

Entre 1990 et 2004 le taux de mortalité par cancer chez l’enfant a chuté de 34,2% à 27,3 % aux USA. Cette réduction globale de la mortalité par cancer est en fait variable selon les régions, les races et les ethnies. Les chercheurs des Centers for Disease Control and Prevention notent que les causes principales de mortalité par cancer sont les leucémies, les tumeurs du cerveau et du système nerveux, chacune représentant environ 25 % des décès. La diminution annuelle de la mortalité durant la période d’étude est plus élevé pour les leucémies que pour les tumeurs du cerveau et du système nerveux (3% versus 1%). L’analyse selon l’origine raciale montre que la chute de la mortalité est plus élevée chez les amérindiens et les natifs de l’Alaska (chute de 2%) que chez les noirs et insulaires de l’Asie/Pacifique (chute de 1,6%). Selon l’ethnie, la baisse de la mortalité n’est que de 1% chez les hispaniques alors qu’elle est de 1,6 % chez les non hispaniques. Enfin selon l’origine géographique, on note une réduction annuelle de la mortalité de 1,4 % dans l’ouest et de 2,1 % dans le Midwest. Cette tendance à la baisse de la mortalité durant la période 1990-2004 est mise selon les auteurs sur le compte d’une meilleure prise en charge thérapeutique.

(Source: Morbidity and Mortality Weekly Report, December 6, 2007)

Mise au point d’une nouvelle technique de visualisation des cellules tumorales
Pr Larbi Abid, Professeur à la Faculté de Médecine d'Alger.

Des équipes Nord-Américaines ont mis au point une technique de visualisation des tumeurs grâce à une molécule extraite du venin de scorpion. La chlorotoxine a la particularité de se fixer sur les cellules cancéreuses et non sur les tissus sains adjacents.

Sur modèle animal, les chercheurs ont pu délimiter des glioblastomes, des médulloblastomes, des adénocarcinomes de la prostate et des sarcomes des tissus environnants. De même, des amas cellulaires infra-millimétriques de près de 100 cellules tumorales ont pu être détectés dans les voies lymphatiques.

Cette technique, 500 fois plus sensible que l’IRM, devrait faciliter la tâche des chirurgiens pour la détection précise des lésions tumorales permettant une exérèse tumorale complète réellement R0. (Source : Cancer Research ,67 July 15, 2007).

Une nouvelle classification TNM des cancers bronchiques non à petites cellules
Pr Larbi Abid, Professeur à la Faculté de Médecine d'Alger.

Lors de la 12ème conférence mondiale sur le cancer du poumon qui s’est tenue du 2 au 6 septembre 2007 à Séoul (Corée du Sud), l’IASLC a proposée à l’AJCC et à l’UICC, une révision de la classification TNM dont la dernière modification (la sixième) remonte à 1997. Pour rappel, la classification TNM permet :

• d’uniformiser la description de la maladie,
• la comparaison des résultats des études cliniques,
• de guider la stratégie thérapeutique qui dépend principalement du stade de la maladie.

Les principales modifications concernent le T :

• les tumeurs T1 sont subdivisés en T1a (<2cm) et T1b (de > 2cm à < 3 cm) ;
• les tumeurs T2 sont subdivisés en T2a (de > 3cm à < 5 cm) et T2b (de > 5cm à < 7 cm) ;
• les tumeurs T3 sont celles supérieures à 7 cm ainsi que les nodules situés au sein du même lobe que la tumeur primitive (qui étaient classés T4) ;
• les tumeurs classées actuellement M1 en raison de nodules secondaires situés dans le poumon homolatéral à la lésion redeviennent T4.
• L’atteinte pleurale actuellement classée T4 deviendra une localisation métastatique : M1a (M1a et M1b selon l’absence ou non d’atteinte secondaire extra-thoracique).

La classification du N demeure par contre inchangée. Cette nouvelle classification devrait être adoptée au début de l’année 2009.

Les vitamines C et D réduisent le risque de développer certains cancers
Pr Larbi Abid, Professeur à la Faculté de Médecine d'Alger.

Selon les docteurs Philippe Autier de l'Agence internationale de recherche sur le cancer à Lyon et Sara Gandini de l'Institut européen du cancer à Milan, les résultats de 18 essais cliniques montrent que prendre des compléments de vitamine D pourrait réduire les risques de mortalité dus à des maladies comme le cancer ou le diabète. Ces résultats vont dans le sens d'études faites précédemment, qui indiquaient que des déficiences en vitamine D étaient liées à une mortalité plus élevée par cancer, maladies cardio-vasculaires et diabète, responsables de 60% à 70% des décès dans les pays riches. La vitamine D, qui est synthétisée par la peau sous l'effet de l'exposition au soleil, pourrait neutraliser des mécanismes par lesquels les cellules cancéreuses prolifèrent ou doper le système immunitaire. La réduction du risque concerne les cancers de la prostate, du sein et colorectal. Par ailleurs, une autre étude publiée dans l’American Journal of Clinical Nutrition révélait qu'une combinaison de suppléments de vitamine D et de calcium réduisait les risques de tous les cancers chez les femmes post-ménopausées.

Pour ce qui est de la vitamine C, une équipe de l'Université Johns Hopkins à Baltimore (Maryland, est), a montré que la vitamine C et d'autres antioxydants empêchent apparemment le développement de certaines tumeurs cancéreuses en neutralisant une protéine, dite HIF-1. Des cancers à progression rapide comme celui du foie consomment tellement d'énergie qu'ils brûlent tout l'oxygène disponible autour d'eux faisant qu'ils dépendent absolument d'une protéine dite HIF-1 (facteurs induits par l'hypoxie) pour leur survie. Cette protéine, découverte il y a une dizaine d'années par des chercheurs américains, compense la diminution d'oxygène disponible dans les cellules. Mais elle ne peut pas fonctionner sans des radicaux libres, parties instables et très réactives d'une molécule. Les antioxydants comme la vitamine C détruisent ces radicaux libres et neutralisent l'HIF-1 bloquant le développement de la tumeur cancéreuse.

Gemcitabine en adjuvant dans le cancer du pancréas
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

L'étude de phase III de P. Neuhaus (CONKO-001, ASCO 2005 [1]) comparait chez 368 patients (ayant eu une exérèse chirurgicale R0 ou R1) avec un adénocarcinome pancréatique une chimiothérapie adjuvante par gemcitabine (6 cycles à la dose de 1g/m² en 30 min à J1, J8 et J15) versus une simple surveillance.

Les analyses préliminaires avaient montré quel que soit le statut des marges de résection et l'envahissement ganglionnaire une augmentation de la médiane de survie sans récidive dans le bras gemcitabine (14,2 mois dans le bras gemcitabine versus 7,5 mois dans le bras surveillance ; p < 0,001)
Dans le JAMA de janvier 2007 [2], les résultats en termes de survie sont mitigés que l'on soit en situation R0 ou R 1 mais le bénéfice apporté par la gemcitabine en termes de survie sans récidive se confirme (13,4 mois versus 6,9 mois dans le bras surveillance ; p < 0,001) et ce quel que soit le sous-groupe considéré (R0, R1, N0, N1, T1-2, T3-4).

La médiane de survie sans récidive est plus longue dans le sous-groupe R1 que dans le sous-groupe R0 dans le bras gemcitabine probablement en raison d'un nombre non négligeable de R1 dans le bras R0 et du fait de l'absence de relecture du statut des marges (la fréquence des marges chirurgicales envahies varie entre 20% et 50% selon les séries chirurgicales publiées).

Sur l'ensemble de la population étudiée, après analyse en intention de traiter, il n'y a pas de différence significative entre les bras gemcitabine versus surveillance (22,1 mois versus 20,2 mois ; p=0,06).
En attendant les résultats de l'essai ESPAC-3 (FUFOL versus Gemcitabine) et des associations chimioradiothérapie concomitante (après résection R1), la gemcitabine en adjuvant reste la drogue incontournable et probablement le "Gold standard" (avec dans cette étude un gain de plus de 6 mois en termes de survie sans récidive et de 2 mois en termes de survie globale) ;

[1] Neuhaus P, Oettle H, Post S et al. A randomised, prospective, multicenter, phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs. observation in patients with resected pancreatic cancer. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2005; 23(16_suppl) : LBA4013.
[2] Oettle H, Post S, Neuhaus P et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA. 2007 Jan 17; 297(3) : 267-77.

L'optimisation de la radiothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules modifie les concepts actuels en cancérologie thoracique
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

La radiothérapie est l'une des thérapeutiques majeures en oncologie thoracique : aux côtés de la chirurgie, traitement des tumeurs bronchiques de stade précoce, et de la chimiothérapie, utilisée en situation néo-adjuvante, adjuvante ou métastatique, la radiothérapie est, en association à la chimiothérapie, le traitement standard des cancers bronchiques non à petites cellules localement avancés non ré-sécables (stade IIIB). Ses modalités actuelles intègrent les techniques de conformation et une association concomitante à la chimiothérapie, mais plusieurs études en cours évaluent l'intérêt de séquences thérapeutiques multimodales faisant intervenir une chimiothérapie d'induction ou de consolidation avant ou après la phase de chimio-radiothérapie. De même, le type et la dose optimale de la chimiothérapie (radio-potentialisatrice ou cytotoxique) font l'objet de plusieurs études en cours.

L'optimisation de la radiothérapie est dès aujourd'hui possible : l'hyper-fractionnement a démontré un bénéfice de survie grâce à une amélioration du contrôle local, mais impose des contraintes organisationnelles souvent limitantes ; l'escalade des doses à plus de 70 Gy a également montré sa faisabilité et son efficacité, et doit être encouragée. L'association aux agents cytotoxiques radio-sensibilisants de nouvelle génération, comme la gemcitabine, semble intéressante, mais nécessite une adaptation des doses délivrées.

Demain, de nouvelles techniques d'irradiation seront utilisées en routine: l'asservissement respiratoire, la modulation d'intensité dans certains cas, la tomothérapie, qui pourraient permettre un niveau encore supérieur d'escalade de dose et une meilleure focalisation de la balistique ; l'irradiation stéréotaxique et la protonthérapie, actuellement peu disponibles, autoriseront la délivrance de doses élevées en un faible nombre de séances, et seront potentiellement indiquées en traitement exclusif des tumeurs bronchiques de stade précoce.

Ces développements font de la radiothérapie l'une des thérapeutiques les plus prometteuses en oncologie thoracique, au point de remettre en cause la stratégie thérapeutique globale des cancers bronchiques non à petites cellules, principalement basée sur la résection chirurgicale. Ainsi, les résultats récents des essais EORTC 08941 et Intergroup 0139, comparant chirurgie et radiothérapie après traitement d'induction (chimiothérapie ou chimio-radiothérapie), ont montré une survie similaire entre les deux approches, et une mortalité toxique en outre supérieure après chirurgie, notamment en cas de pneumonectomie.
La place de la résection serait alors restreinte aux patients montrant un downstaging médiastinal suffisant après traitement d'induction.

Dans l'attente de leurs résultats matures, ces deux études ouvrent des perspectives nouvelles en oncologie thoracique.

Après brca2 voici palb2, un nouveau gène associé à sa prédisposition cancer du sein !
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Il s'agit du gène PALB2, codant pour une protéine qui interagit avec la protéine codée par BRCA2, gène déjà connu pour prédisposer aux cancers du sein et de l'ovaire.
L'étude finlandaise a évalué 113 familles du nord de la Finlande présentant un risque héréditaire de cancers du sein non liés à BRCA1 ou BRCA2.

Les chercheurs ont retrouvé la même mutation dans PALB2 chez trois familles, soit dans 2,7% des cas, versus seulement six personnes sur 2.501 contrôles (0,2%).
Le Dr Hannele Erkko de l'université d'Oulu et ses collègues ont recherché la mutation chez 1.918 patientes atteintes d'un cancer du sein sporadique et l'ont retrouvée dans 0,9% des cas, dont 50% s'est avérées présenter un risque familial qui n'avait pas été établi auparavant.
Ainsi, dans la population finlandaise, les chercheurs estiment que cette mutation serait responsable d'environ 1% des cancers du sein, avec un risque multiplié par 4.

Dans une seconde étude, britannique cette fois et publiée dans la revue "Nature Genetics", le Dr Nazneen Rahman de l'Institute of Cancer Research à Sutton et ses collègues ont évalué 923 personnes atteintes d'un cancer du sein d'origine familiale et ont découvert des mutations chez 10 d'entre elles.
Cinq mutations différentes, distinctes de la mutation finlandaise, ont été ainsi retrouvées, celles-ci étant associées à une multiplication par 2,3 du risque de cancer du sein. /ajr

Nature, Genetics, février 2007

Nouveautés 2006 à l'ASCO 2006 dans les cancers gastro-intestinaux
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Focus sur le cancer de l'œsophage et de l'estomac

• C'est sûrement l'étude de phase III du CALGB 9781 qui restera l'un des temps forts de ce congrès dans les cancers de l'œsophage. Cette étude s'est intéressée au traitement des cancers de l'œsophage localisés et a randomisé 56 patients (taux d'inclusion trop faible) après un screening de 500 patients pour un traitement soit par chirurgie seule soit par un traitement néo-adjuvant par une radio chimiothérapie (cisplatine 100 mg/m² et 5-FU 1000 mg/m²/jour J1 à J5 semaine 1 et 5 et radiothérapie 50,5 Gy ;1,8 Gy sur 5 à 6 semaines) suivi d'une chirurgie.
  Après un suivi médian de 6 ans, la survie médiane est de 4,5 ans versus 1,8 ans en faveur du traitement trimodal (p=0,02).
  Cette étude suggère qu'un traitement néo-adjuvant par radio chimiothérapie dans les cancers de l'œsophage peut être intéressant en pondérant le discours du fait d'un faible nombre de l’effectif et de la difficulté à inclure des malades.



• Dans les cancers œsogastriques avancés, une première étude de phase III a comparé un schéma de chimiothérapie de type 5-FU/cisplatine (le cisplatine étant un standard dans les cancers gastriques avancés) à une chimiothérapie à base d’oxaliplatine.
  220 patients ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie à base de 5-FU + cisplatine (FLP) ou 5-FU + oxaliplatine (FLO). Le taux de réponse dans le bras FLO était supérieur au bras FLP avec 34% versus 27% de réponse. Le temps médian à progression était aussi augmenté dans le bras FLO (FLO : 5,7 mois versus FLP : 3,8 mois ; p=0,0019). Il y a moins de neurotoxicité pour le bras FLP et de fatigue, de nausée, de leucopénie et de problèmes rénaux avec le bras FLO. l'oxaliplatine dans les cancers gastriques est donc une drogue non négligeable et pourrait être associée à des thérapies ciblées.



• l’étude REAL 2 : a randomisé 1.002 patients issus de 61 centres et a comparé l'utilisation du schéma ECF (épirubicine, cisplatine, 5-FU) à des schémas utilisant soit l'oxaliplatine à la place du cisplatine ou la capécitabine en remplacement du 5-FU dans le cadre d'une étude de non infériorité pour des cancers œsogastriques avancés. Après un suivi médian de 17,1 mois, il n'y avait pas de différences en termes de taux de réponse ou de survie. Les taux de survie à 1 an étaient d'environ 40%, avec des médianes de survie entre 9 mois et 11 mois pour les différents régimes. L'oxaliplatine une fois de plus semble être un sel de platine efficace et mieux toléré que le cisplatine dans les cancers oesogastriques avancés avec la possibilité de schémas utilisant les fluoropyrimidines orales.



• Les thérapeutiques ciblées antiangiogéniques ont aussi été à l'honneur avec l'Avastin (bévacizumab) dans les cancers œsogastriques ; un essai de phase II a inclus 47 patients avec des cancers œsogastriques non traités et proposé un schéma associant cisplatine (30 mg/m²/semaine), irinotécan (65 mg/m²/semaine) et bévacizumab (15 mg/kg/3 semaines). Après un suivi de 9 mois, le temps à progression était de 9,9 mois, le taux de réponse de 66,7% et la médiane de survie de 12,6 mois. En termes de toxicité, il y a eu 2 perforations et 1 saignement digestif haut alors que 35 patients sur les 47 avaient une tumeur en place. Cette triple association semble active dans les cancers œsogastriques avec des toxicités acceptables.

Focus sur les cancers du pancréas

Peu de nouveautés dans cette pathologie au pronostic toujours aussi sombre ; la gemcitabine restant le dénominateur commun de la plupart des combinaisons de chimiothérapie utilisées.

• Une étude qui poolait (mini-métanalyse) des données de deux études randomisées : comparant la Gemcitabine à la Gemcitabine associée à un sel de platine (oxaliplatine ou cisplatine) en situation métastatique avaient montré une efficacité supérieure en termes de taux de réponse et de progression sans rechute pour la combinaison. Sur les 503 patients évaluables, 252 ont été traités par la combinaison et 251 avec la Gemcitabine (GEM) seule. Cette étude montre que la combinaison GEM + sel de platine est supérieure à la GEM en termes de survie sans progression (HR=1,34 ; IC 95% : 1,11-1,63, p=0,0030, médiane de 5,5 mois versus 3,5 mois) et en survie globale (HR=1,23 ; IC 95% : 1,02-1,49, p=0,031, médiane de 8,3 mois versus 6,7 mois). De plus, les patients ayant un performans status 0 ont un gain supérieur de la combinaison.



• Dans les cancers localement avancés, deux études ont été présentées sur le rôle de la Gemcitabine. La première étude française présentée par B Chauffert était une phase III comparant la radio chimiothérapie avec du 5-FU et du cisplatine suivi par la Gemcitabine à la Gemcitabine seule dans les cancers du pancréas localement avancés non métastatiques. Cette étude a randomisé 59 patients dans le bras radio chimiothérapie et 60 patients dans le bras GEM seule entre 03/2000 et 07/2005. La radio chimiothérapie consistait en une RTCT (60 Gy en 6 semaines, 2 Gy/fraction, en concomitant à du 5-FU 300 mg/m²/24h en continu du J1 à J5 hebdomadaire, et du cisplatine 20 mg/m²/jour du J1 à J5, les semaines 1 et 5). Un traitement de maintenance par Gemcitabine suivait le traitement d'induction. Le bras chimiothérapie exclusive comportait de la Gemcitabine seule (1000 mg/m² hebdomadaire, 7 semaines sur 8). Le suivi médian était de 16 mois. La médiane de survie est de 8,4 mois dans le bras RTCT et 14,3 mois dans le bras GEM (p=0,014), avec une survie à 6 mois et 1 an de 78 et 24% pour la RTCT et 82% et 51% pour la GEM. L'étude a été stoppée à cause d'un taux d'inclusion des patients trop lent. Une des explications de cette différence de survie est peut-être un régime de RTCT trop toxique qui ne permet pas une administration d'une dose correcte de GEM en traitement de maintenance. Dans cette étude les auteurs ont montré que la dose de Gemcitabine administrée en maintenance était supérieure dans le bras GEM par rapport au bras RTCT à cause de la toxicité de la RTCT. Cette étude permet de ne pas recommander la RTCT à base de 5-FU + platine dans les cancers du pancréas localement avancés et nécessite des études complémentaires sur les meilleurs schémas de RTCT et sur l'addition de la Gemcitabine à ces séquences thérapeutiques.



• Cancer du pancréas opéré (étude de phase III du RTOG 9704) s’est intéressée à l'addition de la Gemcitabine à la radio chimiothérapie adjuvante postopératoire. Les auteurs ont randomisé 538 patients de stade T1 à T4, N0 ou N1, M0 entre un traitement radiochimiothérapie concomitante avec du 5-FU suivi par une chimiothérapie par Gemcitabine ou 5-FU. Les patients ont été stratifiés selon le statut ganglionnaire, le diamètre de la tumeur (< 3 cm versus > 3 cm), et les marges chirurgicales (négatives ou positives ou inconnues). Cette étude montre un bénéfice de la Gemcitabine avec une survie médiane de 18,8 mois et une survie à 3 ans de 31% pour le bras Gemcitabine versus 16,7 mois et 21% pour le bras 5-FU (p=0,047 ; HR=0,79 ; IC=0,63-0,99). En analyse multivariée, le statut ganglionnaire, la taille de la tumeur et le traitement (HR=0,76 ; p=0,025) sont associés à la survie.
  Le nouveau standard pour le traitement adjuvant des cancers du pancréas (en particulier pour les cancers de la tête du pancréas) est la radio chimiothérapie à base de 5-FU suivie de la Gemcitabine.

• OPTIMOX 2 du groupe GERCOR est une phase II randomisée comparant une chimiothérapie de maintenance ou un arrêt de la chimiothérapie par FOLFOX chez des patients avec des CCR métastatiques. Cette étude est la suite de l'étude OPTIMOX 1 qui avait montré qu'une stratégie de 6 cycles de FOLFOX7 suivis par une chimiothérapie de maintenance par 5-FU et une réintroduction de FOLFOX à la progression était aussi active et mieux tolérée qu'une chimiothérapie à base d'oxaliplatine en continu jusqu'à progression. L'étude OPTIMOX 2 voulait étudier une stratégie d'arrêt complet de la chimiothérapie après 6 cycles de FOLFOX. Cette étude avait été planifiée comme une étude de phase III avec 600 patients prévus. Après les résultats publiés sur le bévacizumab, l'étude a été transformée en étude de phase II avec 200 patients à inclure. Cent quatre-vingt-sept patients ont été inclus entre 02/2004 et 11/2005 et randomisés entre le bras standard (étude OPTIMOX1) ou le bras OPTIMOX 2. Après un suivi médian de 70 semaines, les survies sans progression n'étaient pas statistiquement différentes avec 36 et 28 semaines dans les bras OPTIMOX 1 et OPTIMOX 2 respectivement. La durée médiane sans chimiothérapie du bras OPTIMOX 2 était de 25 semaines (5,7 mois), tandis que les données de survie ne sont pas encore matures.



• "Stop and go" (étude du groupe GISCAD) a comparé une chimiothérapie type "stop and go" (arrêt de la chimiothérapie si réponse et reprise dès l'obtention à la progression) ou continue à base d’irinotécan. Cette étude a randomisé 336 patients. Le taux de réponse et la PFS médiane entre les deux bras étaient similaires (29% versus 35% en taux de réponse ; 8,8 mois versus 7,3 mois). Après un suivi de 27 mois, la survie médiane était de 16,9 versus 17,6 mois respectivement (HR=1,11 ; IC 95% : 0,83-1,48).
  Ces deux études suggèrent que la chimiothérapie intermittente dans les CCR métastatiques est possible. Les prochaines études devront étudier l'impact des thérapies ciblées (cétuximab et bévacizumab) en traitement de maintenance dans ces stratégies de "stop and go".



• Thérapies ciblées associées à la chimiothérapie cancers métastatiques.



• CONFIRM 2 a randomisé 855 patients avec CCR métastatiques traités par FOLFOX4 plus ou moins PTK/ZK (inhibiteur de VEGFR). Les résultats en survie sont semblables entre les deux bras (12,1 mois pour le PTK/ZK versus 11,8 mois pour le placebo ; p=0,511) mais la survie sans progression est significativement plus longue dans le bras PTK/ZK (5,5 mois versus 4 mois, HR=0,78 ; p=0,026). il semblerait que les patients avec un taux de LDH élevé ont un bénéfice plus important au traitement par PTK/ZK en survie sans progression (5,6 mois versus 3,8 mois ; p < 0,001) et en survie globale (9,6 mois versus 7,5 mois ; p=0,10).



• Etude avec l'Avastin® ( bévacizumab) : études TREE1 (sans bévacizumab) et TREE2 (avec bévacizumab) ont randomisé 147 patients dans TREE1 et 213 patients dans TREE2 entre des schémas d'oxaliplatine avec 5-FU bolus, continu ou des fluoropyrimidines orales. Les taux de réponse sont augmentés dans les bras avec bévacizumab (FOLFOX 41% versus 52%, bolus FOL 20% versus 39% et CapeOx 27% versus 46%), de même que le temps à progression et la survie à 18 mois (FOLFOX 53% versus 63%, bolusFOL 50% versus 63% et CapeOx 49% versus 68%).



• Etude de phase III avec Cetuximab® (Erbitux) : comparaison de l'efficacité du cétuximab associé à une chimiothérapie standard du type FOLFOX ou FOLFIRI. Soixante et un patients ont été traités par FOLFIRI (A), 61 patients par FOLFIRI + cétuximab (B), 59 patients par FOLFOX (C) et 60 patients par FOLFOX + cétuximab (D). Après un suivi médian de 12 mois, le taux de réponse des différents schémas FOLFOX ou FOLFIRI est identique (A+B versus C+D ; 38% versus 43%, p=0,44), alors que les taux de réponse sont supérieurs entre les régimes avec cétuximab par rapport à la chimiothérapie standard (B+D versus A+C, 49% versus 33%, p=0,014). L’analyse de la survie sans progression ou de la survie globale ne sont pas encore mature. Cette étude suggère que la chimiothérapie standard par FOLFOX ou FOLFIRI est probablement équivalente et que l'addition de l'Avastin cétuximab à ces deux protocoles permet d'augmenter les taux de réponse des deux types de chimiothérapie de première ligne.
  

Cancer du poumon : signature génétique contre ERCC1
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Une équipe taïwanaise a identifié une signature génétique constituée de cinq gènes prédisant le risque de récidive et la survie des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NAPC).

Cette approche, consiste à déterminer simultanément le niveau d'expression de milliers de gènes, permet de classer les tumeurs et de formuler un pronostic dans plusieurs types de cancer.

Appelée profilage d'expression des gènes, cette technique, qui repose sur l'analyse de puces à ADN en RT-PCR, présente pour l'instant un intérêt limité dans la pratique clinique en raison du grand nombre de gènes utilisés et de l'absence de données attestant de sa reproductibilité.

Dans leur étude, les chercheurs ont examiné l'expression de plusieurs gènes dans 125 biopsies de cancer du poumon NAPC afin de déterminer une signature d'expression prédictive de la réponse à un traitement.
Ils ont ainsi identifié cinq gènes (DUSP6, MMD, STAT1, ERBB3 et LCK) dont le niveau d'expression est associé de très près à la réponse des patients au traitement.

La présence de cette signature génétique s'avère en effet prédictive d'un risque accru de récidive et d'une moindre survie globale.
Cette découverte présente des implications majeures au niveau clinique, estiment les auteurs. Elle pourrait en effet servir à classer les patients en fonction de leur risque de récidive et de leur taux de survie globale dans les essais portant sur des traitements adjuvants du cancer du poumon NAPC.

Par exemple, les patients dont la tumeur du poumon NAPC présente cette signature pourraient tirer profit de la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine, tandis que ceux pour lesquels la signature génétique de la tumeur prédit un faible risque de récidive n'en tireraient aucun bénéfice, suggèrent-ils proposant d'évaluer cette hypothèse dans des études multicentriques et prospectives.

Cependant, cette signature un peu futuriste à mon sens et non réalisable en pratique courante (sans parler du coût !) pourrait être contournée par l'identification de la protéine ERCC1 en immunohistochimie (protéine exprimée dans environ 50% des cas et intervenant dans le système de réparation de l’ADN) ; l'expression d’ERCC1 est liée à une résistance au sels de platine et plus particulièrement au cisplatine. Le but étant d’éviter une chimiothérapie adjuvante inutile chez les patients ERCC1 +, ça c'est du futur très proche !

New England Journal of Medicine, 4 janvier 2007, vol. 356, n°1, p. 11-20

La Nestine biomarqueur des formes agressives du cancer du sein
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Des chercheurs américains viennent de découvrir une protéine appelée nestine qui serait un biomarqueur spécifique d'une forme clinique de cancer du sein particulièrement agressive.

D'après Dr James DiRenzo, les femmes atteintes de cette forme de cancer mammaire présentent un risque élevé de récidive. Ce biomarqueur de l'épithélium basal pourrait ainsi être utilisé en routine afin de dépister ce type de tumeur.

Les tumeurs de l'épithélium basal manquent cruellement de cibles moléculaires comme les récepteurs aux estrogènes, ceux à la progestérone et à Her2, ce qui rend non seulement le diagnostic mais aussi le traitement difficiles.

Néanmoins, plusieurs études ont d'ores et déjà montré que ce type de cancer mammaire était davantage susceptible de répondre à certaines thérapies, qui nécessitent toutefois de disposer d'un marqueur spécifique de l'épithélium basal pour le diagnostic.

Le cancer mammaire de l'épithélium basal représente 17 à 37% de tous les cancers du sein et se révèle plus fréquent chez les femmes préménopausées d'origine africaine.

Il est connu, en outre, pour survenir à un âge plus précoce et se caractérise par un très court délai entre la fin d'un traitement et la récidive. Il est enfin plus volontiers découvert entre les intervalles de mammographies de dépistage normales, ce qui reflète ainsi sa nature agressive et son implication dans la mortalité par cancer du sein.

Dans une étude rétrospective, le Dr DiRenzo et ses collègues ont retrouvé un taux extrêmement élevé de nestine dans 14 échantillons tumoraux sur 16, ce qui selon eux, offre une perspective pour le diagnostic et la prise en charge de cette forme de cancer.

La nestine est une protéine filamenteuse longue retrouvée dans les cellules souches adultes. Si les scientifiques ne connaissent pas sa fonction exacte, cette protéine jouerait un rôle dans la stabilisation de la structure des cellules souches au moment de leur division.

Tout épithélium basal normal produit de la nestine, dont la sécrétion est largement augmentée en cas de phénomène néoplasique, traduisant ainsi un développement anormal de cet épithélium.

La nestine peut représenter un excellent marqueur diagnostique pour les formes de cancer mammaires relatives à l'épithélium basal, en raison de sa spécificité pour les cellules régénératives.

Cancer Research, 15 janvier 2007.

MUTATIONS BRCA : Un oncogène sous-estimé !
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Cet article récent publié dans la très sérieuse revue "Journal of the National Cancer Institute" fait un zoom sur les mutations génétiques BRCA1 et BRCA2 qui seraient plus fréquentes que prévu.

Les chercheurs de l'école de médecine de l'université de Yale ont mené des investigations sur la présence des mutations BRCA1 et BRCA2 chez 1000 patientes avec un cancer de l'ovaire. Ils ont également examiné l'incidence de cancer chez leurs parents du premier degré.

Sur les 977 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire invasif, 75 étaient porteuses d'une mutation BRCA1 et 54 d'une mutation BRCA2, portant à 13,2 % la fréquence totale de l'une et de l'autre de ces mutations.
Associé à la présence de BRCA1, les chercheurs ont observé un risque accru de développer différents types de cancer, notamment un cancer de l'ovaire (augmentation de 22% du risque) et un cancer du sein chez la femme (+12%).Une élévation du risque de différents cancers est également apparue chez les porteurs de la mutation BRCA2, plus particulièrement du cancer ovarien (+7%), du cancer du sein féminin et masculin (+4,6%) et du cancer du pancréas (+6,6%).

Ils ont en outre estimé qu'1/4 des femmes porteuses de la mutation BRCA1 développerait un cancer de l'ovaire d'ici l'âge de 80 ans, et que 90% d'entre elles développeraient un cancer du sein. L'incidence cumulée de ces deux cancers chez les porteuses d'une mutation BRCA2 a été estimée à respectivement 8,4% et 41%.

Enfin, leurs calculs portent à respectivement 0,32% et à 0,69% la fréquence des mutations BRCA1 et BRCA2, alors que les données jusqu'alors avancées étaient de 0.056% pour BRCA1 et 0.072% pour BRCA2, soulignent-ils.

Les auteurs concluent par conséquent que les mutations BRCA1 et BRCA2 pourraient être plus fréquentes et seraient associées à divers types de cancers.

JNCI, décembre 2006, vol. 98 n°23, p. 1.694-1.706

Bonne nouvelle pour les accros du téléphone portable : Encore une étude rassurante sur le risque de cancer !
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

C'est une équipe Danoise qui avec cet article espère mettre fin à une longue polémique rapidement avant les fêtes de fin d'année pour permettre les cadeaux et booster les ventes.

L'utilisation massive des téléphones cellulaires a soulevé de nombreuses inquiétudes parmi les utilisateurs. Les antennes de téléphonie mobile émettant un champ électromagnétique qui peut pénétrer dans le cerveau humain, les chercheurs se sont demandé si téléphoner avec un portable pouvait provoquer des tumeurs de la tête et/ou du cou.

Joachim Schüz et ses collègues de l'institut danois d'épidémiologie du cancer à Copenhague ont mené une étude auprès de 420.095 utilisateurs de téléphones cellulaires, qui ont souscrit à un abonnement entre 1982 et 1995, et suivis jusqu'en 2002 pour un cancer.

Les chercheurs n'ont pas observé d'association entre l'utilisation d'un téléphone portable, qu'elle soit récente ou beaucoup plus ancienne, et les tumeurs du cerveau, des glandes salivaires, des yeux ou les leucémies.

Ils concluent donc à l'absence de lien entre l'utilisation des téléphones portables et le risque de cancer.

Journal of the National Cancer Institute, décembre 2006, vol. 98, p. 1.707-13

L'hormonothérapie utilisée dans le traitement du cancer de la prostate pourrait augmenter le risque de survenue d'un diabète.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Les analogues de la LH-RH font parties de l'arsenal médicamenteux de l'Onco-urologue, ces derniers permettant une castration chimique supérieure (axe hypotalamo-hypophysaire).
Dans la revue JCO (Journal of Clinical Oncology) du mois de Septembre 2006 ces mêmes agonistes de la LH-RH pourraient être associés à une augmentation du risque de diabète et de maladie cardiovasculaire, indiquent des spécialistes américains.

Comment ? L'hormonothérapie utilisant un agoniste de la LH-RH est associée à une hausse de la masse grasse et de la résistance à l'insuline chez les hommes traités pour un cancer de la prostate, mais le risque de maladies liées à l'obésité pendant le traitement n'avait pas été évalué. Or, la survie à 5 ans est élevée dans le cancer de la prostate.

Le Dr Nancy Keating du Brigham and Women's Hospital à Boston et ses collègues ont mené une étude observationnelle auprès d'une cohorte de 73.196 bénéficiaires du programme Medicare âgés de 66 ans et plus chez qui un diagnostic de cancer de la prostate avait été posé entre 1992 et 1999 et qui avaient été suivis jusqu'en 2001.

Plus d'un tiers des patients avaient reçu un agoniste de la LH-RH par injection (leuprolide, goséreline) au cours du suivi.
L'utilisation de ces médicaments était associée à une hausse du risque de diabète de 44%, de 16% pour la maladie coronaire, de 11% des infarctus du myocarde et de 16% pour la mort subite cardiaque.
Les hommes ayant subi une ablation des testicules avaient un risque de diabète accru de 34%, mais pas de hausse du risque pour la maladie coronaire, l'infarctus ou la mort subite.
Les bénéfices de l'hormonothérapie devraient par conséquent être pesés à la lumière de ce risque potentiel.

Prudence tout de même, le morphotype américain, l'alimentation, et les facteurs de risque ne sont pas ceux des européens et encore moins du français; d'autres études sont tout de même nécessaires pour identifier les populations d'hommes les plus à risque de complications liées au traitement et pour développer des stratégies de prévention du diabète et des maladies cardiovasculaires liés à ce traitement, commentent les auteurs.

(JCO, 20 septembre 2006, vol.24, n°27, p.4448-4456)

Le traitement des cancers de la prostate à faible risque. A quand la désescalade thérapeutique !
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Plusieurs études récentes ont suggéré que la prise en charge des hommes souffrant d'un cancer de la prostate localisé de stade précoce (les cancers de la prostate sont maintenant dépistés de plus en plus précocement avec une progression lente) devrait désormais initialement reposer sur une surveillance active avec traitement retardé, c'est-à-dire une stratégie consistant à n'initier le traitement que lorsque le cancer progresse dixit le Dr John Wei (Université du Michigan, Ann Arbor).

En effet, les spécialistes s'interrogent sur un éventuel "sur-traitement" proposant une prise en charge trop agressive par rapport au bénéfice potentiel que peut en tirer le patient.

A partir des registres américains Surveillance, epidemiology and end results (Seer) du National Cancer Institute (NCI), ces chercheurs ont pu identifier 71.602 cas d'adénocarcinomes localisés diagnostiqués entre janvier 2000 et décembre 2002, pour lesquels les données disponibles faisaient état non seulement des modalités de la prise en charge (chirurgie, radiothérapie, ou "wait and see"), mais aussi du profil de risque de la tumeur.

Près du tiers des cas identifiés (soit 24.825 patients) ont été considérés par les auteurs comme correspondant à des cancers de la prostate à bon profil de risque (hommes de tout âge présentant une tumeur bien différenciée ou hommes de plus de 70 ans présentant une tumeur modérément différenciée), pour lesquels la stratégie de surveillance attentive aurait pu être mise en œuvre en toute sécurité ou pour lesquels une thérapie locale n'aurait pas apporté de bénéfice significatif en termes de survie.

Globalement, sur toute la cohorte, une prostatectomie radicale ou une radiothérapie a été réalisée immédiatement chez 70% des participants, cette proportion atteignant 55% parmi les patients souffrant d'un cancer de la prostate à faible risque (45% traités par radiothérapie et 10% par prostatectomie). En supposant qu'une surveillance attentive aurait représenté la meilleure stratégie de prise en charge de ces cancers à bon profil de risque, cela signifie que plus de la moitié d'entre eux auraient été traités de façon trop agressive, relèvent les auteurs.

Une analyse plus poussée leur a par ailleurs permis de constater que les hommes âgés de plus de 75 ans au moment du diagnostic se montrent les plus susceptibles de faire l'objet d'une simple surveillance attentive. Au contraire, le risque de mise en œuvre d'un traitement trop agressif par rapport au risque posé par la tumeur apparaît maximal pour les hommes âgés de moins de 55 ans au moment du diagnostic (avec un risque relatif variant de 12 à 18 selon le degré de différenciation de la tumeur).

De la même façon qu'une prise en charge insuffisante d'un cancer de la prostate potentiellement mortel s'avère inappropriée, un traitement trop agressif d'un cancer présentant un bon profil de risque s'avère également suboptimal, puisqu'il présente un risque pour le patient et qu'il augmente les coûts sans procurer de bénéfices en termes sanitaires.

Pour les auteurs, une surveillance attentive, au cours de laquelle la mise en œuvre du traitement est conditionnée à une éventuelle progression de la tumeur, permettrait donc dans bon nombre de cas d'éviter de traiter de façon trop agressive des hommes souffrant d'un cancer de la prostate à faible risque.

(Journal of the National Cancer Institute, 16 août 2006, vol. 98, n° 16, p. 1.134-1.141)

L'IRM prédit de manière précise les marges de résection circonférentielle dans le cancer rectal...
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Cette étude menée par le groupe Mercur (comprenant notamment des radiologues, des chirurgiens et des infirmiers spécialisés), a visé à évaluer l'efficacité de l'IRM de haute résolution pour déterminer avant l'intervention le stade d'un cancer rectal, de façon à prédire l'état des marges de résection chirurgicale circonférentielle.

En effet, dans le cancer rectal, la présence ou l'absence de tumeur dans les marges de résection chirurgicale circonférentielle d'1 mm influence fortement le pronostic et constitue un facteur prédictif indépendant de la survie et de la récidive locale. En cas d'infiltration tumorale dans les marges de résection, le patient peut recevoir un traitement préopératoire. L'étude a été conduite dans onze unités de prise en charge du cancer colorectal de quatre pays européens entre janvier 2002 et octobre 2003.

Au total, 408 patients atteints d'un cancer rectal de stade variable ont passé une IRM avant une exérèse mésorectale totale et une évaluation histopathologique de la biopsie.
La grande majorité des patients (87%) a présenté une berge de résection indemne de tumeur résiduelle, ce que l'IRM avait permis de prédire avec une efficacité de 92% (dans 327 cas sur 354).

L'IRM a par ailleurs fourni une information plus précise que le toucher rectal sur l'état des marges de résection circonférentielle (92% contre 70%), rapportent les auteurs.

Ces derniers concluent que l'IRM constitue une méthode efficace et précise de prédiction de l'état des marges de résection circonférentielle et, par conséquent, du pronostic d'un cancer rectal, avant intervention chirurgicale.

British Medical Journal, septembre 2006.

Les nouvelles armes thérapeutiques de l'oncologue en pathologie digestive.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

L'amélioration de la connaissance des mécanismes de cancérogenèse, portant sur l'étude des dérèglements biologiques et moléculaires, a conduit à la mise au point de thérapies dites ciblées visant à bloquer efficacement l'activation de ces cibles.

Aujourd'hui c'est particulièrement dans les cancers digestifs que ce nouveau type d'approche thérapeutique a vécu une envolée majeure et une révolution dans nos pratiques.

Les deux principales voies de recherche portent sur le ciblage du récepteur REGF et le ciblage des différentes molécules impliquées dans les phénomènes d'angiogenèse (VEGF, VEGFR, etc.).

Il existe actuellement deux possibilités pour bloquer ces voies d'activation : soit en utilisant des petites molécules qui sont des inhibiteurs des tyrosines kinase (TK) situées au niveau interne des récepteurs, soit en utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre la partie externe.

Les pistes de recherche actuelles se tournent davantage vers l'identification de nouveaux facteurs prédictifs de sensibilité thérapeutique issus de ces principales voies d'activation et des mécanismes sous jacents de l'interaction entre chimiothérapie et thérapies ciblées, mais aussi vers de nouvelles thérapies ciblées combinées.

En effet, une nouvelle génération de petites molécules inhibitrices des TK visant plusieurs récepteurs à la fois, sont en cours d'étude, au même titre que des anticorps monoclonaux humanisés de plus en plus spécifiques.
Si c'est dans le cancer colorectal que l'émergence de ces thérapies ciblées a bénéficié d'un essor considérable, les applications dans les autres types de cancer digestif semblent tout aussi intéressantes.

Une autre approche tout aussi prometteuse reste la modulation pharmacologique des radiations ionisantes par les thérapies ciblées et d'ores et déjà un certain nombre de données sont actuellement disponibles, en particulier dans le cancer du rectum.
Une fois de plus, les perspectives de recherche se tournent vers l'identification grâce à la génomique des différents profils des patients qui permettront de définir la meilleure stratégie thérapeutique pour le futur et en tout cas la plus adaptée.

Thérapies Ciblées, Où en est-on dans le Cancer Bronchique ?
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

La biologie moléculaire a apporté de nombreux éclaircissements sur les mécanismes de l'oncogenèse et a aussi permis des avancées thérapeutiques. Les thérapies ciblées en sont l'illustration avec, à ce jour, en ce qui concerne le cancer bronchique, deux voies thérapeutiques principales ; l'inhibition de l'EGF et celle du VEGF.

L'expérience et le recul sont les plus importants avec les inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase du récepteur de l'EGF (ITK-EGFR).

Cette action sur la portion intracytoplasmique du récepteur a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques en cancérologie bronchique.

Deux molécules ont été développées ; le Gefitinib (Iressa®) et l' Erlotinib (Tarceva®).

Dans le cancer bronchique on peut résumer les principaux acquis de ces molécules de la façon suivante :

• L'association avec une chimiothérapie de première ligne ne s'est pas révélée efficace. L'impact sur la survie était négatif dans les essais INTACT 1 et INTACT 2 (pour le Gefitinib) et TALENT ET TRIBUTE (pour l'Erlotinib). Il s'agissait de quatre essais de phase III randomisés comparant, chez des patients chimio-naïfs en stade métastatique, un doublet à base de platine (Carboplatine + Paclitaxel ou Cisplatine + Gemcitabine) au même doublet associé à un ITK-GFR (1-4).

Il est donc probable que la prescription concomitante d'une thérapie ciblée ITK-EGFR et d'une chimiothérapie ne soit pas appropriée.

• En 2ème et 3ème lignes, les résultats deux essais de phase III randomisés ITK-EGFR versus placebo, se sont révélés divergents. Le résultat en terme de survie était négatif pour le Gefitinib (ESSAI ISEL), il était positif pour l'Erlotinib (ESSAI BR 21) (5,6). La médiane de survie dans l'essai BR 21 était de 6,7 mois sous Erlotinib versus 4,7 mois sous placebo et la survie à 1 an était également supérieure dans le bras Erlotinib de façon statistiquement significative (31% vs 22%).

Les discordances entre les conclusions d'ISEL et de BR 21 s'expliquent peut-être par le recrutement de populations différentes avec plus de patients réfractaires aux chimiothérapies antérieures dans l'essai ISEL que dans l'essai BR 21.

La pharmacologie différente de ces 2 molécules intervient également très probablement.

Il est à noter que dans l'essai BR 21 tous les sous-groupes de patients tiraient bénéfice du traitement par l'Erlotinib avec un effet plus marqué en terme de survie chez les non-fumeurs que chez les fumeurs.

La recherche de facteurs cliniques et/ou biologiques prédictifs d'une efficacité soit en terme de réponse, soit bien sûr en terme de survie de ces ITK-EGFR motive les cliniciens. Des facteurs cliniques sont déjà identifiés; le sexe féminin est prédictif d'une meilleure réponse ainsi que l'histologie adénocarcinomateuse avec une composante bronchiolo-alvéolaire.

L'ethnie influence aussi les résultats des ITK-EGFR avec de meilleurs taux de réponse et de survie chez les patients d'origine asiatique.

Le facteur prédictif favorable qu'est l'absence de tabagisme est confirmé dans plusieurs études. La survenue d'un rash, paramètre clinique facile à évaluer, serait peut-être un élément prédictif de réponse et de survie.

Ceci fait l'objet de nouvelles études notamment chez les fumeurs qui présentent très probablement un métabolisme différent et accéléré des ITK-EGFR.

Concernant les paramètres biologiques la situation actuelle apparaît plus confuse. L'expression de l'oncoprotéine, évaluée par immunohistochimie, n'apparaît pas prédictive.

L'identification des mutations du gène de l'EGFR a soulevé beaucoup d'enthousiasme car sur les faibles effectifs initiaux les patients répondeurs étaient très fréquemment mutés mais des résultats contradictoires ont ensuite été rapportés sur de plus larges séries.
Ainsi dans l'essai BR 21, les mutations n'apparaissaient pas prédictives d'une meilleure survie (7).
Les mutations Kras apparaissent en revanche comme un facteur de résistance primaire aux ITK-EGFR, les mutations Kras et EGFR étant mutuellement exclusives. Le niveau d'amplification génique évalué par méthode FISH serait prédictif d'une meilleure réponse et d'une meilleure survie mais ceci demande validation sur de plus larges séries de patients et avec une méthodologie standardisée.

Les anticorps monoclonaux anti-EGFR sont un autre voie d'action sur l'EGFR. Ils sont évalués en 1ère ou 2ème ligne avec la chimiothérapie.
Il s'agit à ce jour essentiellement d'études de phase I et II dont les résultats indiquent une augmentation du taux de réponse (synergie ?). L'impact sur la survie n'est pas actuellement démontré.

Concernant la voie VEGF l'action porte principalement sur le ligand impliqué dans l'angiogenèse. En cancérologie bronchique, l'anticorps monoclonal anti-VEGF Bevacizumab (Avastin°) est le plus avancé dans son développement avec les résultats d'un essai de phase III randomisé portant plus de 800 malades (ECOG 4599) (8). Les phases II ayant identifié le risque d'hémoptysie dans les cancers épidermoïdes ce type histologique était exclu de l'essai ECOG 4599.
Les patients étaient randomisés entre 6 cures de Carboplatine+Paclitaxel et 6 cures de Carboplatine+Paclitaxel+Bevacizumab jusqu'à progression.

Les résultats démontraient le bénéfice significatif sur le taux de réponse et la survie de l'adjonction de Bevacizumab à la chimiothérapie.

Ce bénéfice sera-t-il retrouvé dans l'essai en cours associant Bevacizumab et Cisplatine+Gemcitabine ? L'essai ECOG 4599 ouvre la perspective d'un nouveau standard thérapeutique dans le cancer bronchique non à petites cellules métastatique avec, en 1ère ligne de chimiothérapie, une association d'un sel de platine, d'un nouvel agent et de cet anticorps monoclonal anti-VEGF.
Le risque significatif d'hémoptysie imposera, chez les patients candidats potentiels à cet anticorps monoclonal anti-VEGF, une sélection selon l'histologie, la localisation tumorale et ses rapports vasculaires, les antécédents hémorragiques et/ou thrombotiques et aussi les traitements en cours (exclusion des anticoagulants, antiagrégants etc...).

Concernant la voie VEGF et l'angiogenèse d'autres molécules sont en cours de développement. Des résultats sont attendus sur les inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase du VEGFR ou les combinaisons ITK-EGFR et anticorps anti-VEGF.

Au total, à ce jour, les ITK-EGFR ont leur place dans le cancer bronchique en 2ème et 3ème lignes. Il convient de mieux cerner, dans cette situation de 2ème ligne, leurs indications comparativement aux cytotoxiques. Les agents anti-angiogéniques ouvrent également de nouvelles perspectives en 1ère ligne pour les stades métastatiques.

Pour les autres situations cliniques (maintenance, adjuvant, combinaison à la radiothérapie...), la place des thérapies ciblées est en pleine évaluation et leur utilisation n'est justifiée que dans le cadre d'essais cliniques.

En cancérologie bronchique aussi les thérapies ciblées vont modifier les schémas thérapeutiques et les pratiques. L'identification objective des patients pouvant bénéficier de ces thérapies ciblées représente un défi essentiel dans le cancer bronchique...

Références bibliographiques :

• 1. Giaccone JCO 2004; 22:777-84



• 2. Herbst JCO 2004;22:785-94



• 3. Gatzemeier, ASCO 2004 a7010



• 4. Herbst, JCO 2004 a7011



• 5. Thatcher Lancet 2005; 366:1527-37



• 6. Shepherd NEJM 2005; 353:123-32



• 7. Tsao NEJM 2005; 353:133-44



• 8. Sandler JCO 2005 Asco Abstract LBA4

News From Last ASCO 2006 : encore un Scoop "Un nouveau standard ( Taxotere, cisplatine et 5 FU ) de chimiothérapie d’induction des cancers ORL avancés".
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

L’étude rapportée dans cette session est une étude internationale de phase III appelée TAX 324 qui avait pour objectif de comparer de façon randomisée un protocole séquentiel, utilisant une chimiothérapie d’induction associant le docétaxel au cisplatine et au 5FU, au protocole classique associant cisplatine–5FU. Elle a inclus 538 patients dans 50 centres en Amérique du Nord et en Europe.

Ce protocole séquentiel évaluait donc l’impact comparatif de ces deux protocoles d’induction, suivis d’une chimio-radiothérapie puis d’une chirurgie, sur la survie globale, le critère principal de l’étude.

Ces patients présentaient un cancer ORL avancé qui était inopérable.

Après randomisation, ils ont reçu 3 cycles d’induction de l’un ou l’autre des deux bras de traitement. Le critère principal de cette étude était la survie globale.

Après un suivi moyen de 41,9 mois, la différence est statistiquement sans ambiguïté en faveur du protocole incluant le docétaxel avec 62,1% de patients toujours en vie dans le groupe en ayant reçu contre 48,1% dans le groupe conventionnel (p = 0,0058) soit une réduction de 30% du risque de décès.

En termes de toxicité du protocole, celle-ci a été classique et globalement sans différences entre les deux bras.

Une neutropénie de grade 3/4 a été rapportée dans 86% du groupe avec docétaxel contre 56% dans l’autre groupe et une neutropénie fébrile dans 12% des cas (contre 7%). Le taux d’infection neutropénique n’a par contre pas été statistiquement différent, les patients recevant une antibioprophylaxie systématique.

Cette étude démontre clairement que cette chimiothérapie d’induction associant docétaxel, cisplatine et 5FU est aujourd’hui la plus efficace pour prolonger la survie de patients atteints de cancers ORL avancés.

Ce protocole de thérapie séquentielle représente une nouvelle approche qui sera aussi la base de l’évaluation des bénéfices additionnels que pourront apporter les nouvelles thérapeutiques ciblées.

Une meilleure induction pour préserver le larynx

L’équipe française de Gilles Calais a rapporté des résultats confortant ceux de la TAX 324. Cette étude du GORTEC s’est intéressée à l’impact de l’addition du docétaxel au traitement d’induction sur le taux de préservation du larynx, le critère principal, chez des patients présentant des cancers localement avancés du larynx et de l’hypopharynx.

Le protocole a inclus 205 patients randomisés pour recevoir 3 cycles d’induction avec ou sans docétaxel ajouté au cisplatine-5FU. Si les patients n’étaient pas répondeurs, une laryngectomie totale suivie d’une radiothérapie était réalisée ; s’ils étaient répondeurs, une radiothérapie seule était réalisée.

L’ajout du docétaxel a permis d’atteindre l’objectif du critère primaire avec un taux statistiquement significativement plus élevé de préservation du larynx (80,3% versus 57,6%).

En ce qui concerne les critères secondaires, la survie globale ou la survie sans récidive, une tendance favorable est rapportée en faveur du groupe docétaxel mais sans atteindre la significativité statistique.

News From Last ASCO 2006 : Un nouveau "Gold Standard" aprés échec au Trastuzumab (Herceptine) dans le cancer du sein Her2/neu positif.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Le lapatinib est un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase «dual» qui a fait l’objet d’une session scientifique spéciale de l’ASCO 2006.
Cette double inhibition vise à la fois HER-2 et EGFR via une action intracellulaire sur le site ATP des kinases, bloquant ainsi toutes les régulations en aval.

L’étude de phase III rapportée à Atlanta par Charles Geyer a inclus 321 femmes présentant une maladie avancée et dont le traitement préalable avait déjà inclus du trastuzumab et dont la maladie continuait à évoluer.

Elles ont été randomisées pour recevoir soit du lapatinib per os chaque jour associé à la capécitabine soit de la capécitabine seule.

Les résultats en termes d’efficacité sont nets.
Le temps médian de progression est de 4,5 mois (19,7 semaines) dans le groupe capécitabine contre 8,5 mois dans le groupe lapatinib et capécitabine (36,9 semaines).
Ainsi, le nombre de patientes dont la maladie a évolué ou qui sont décédées est significativement moindre dans le groupe recevant le double traitement (45 contre 69).

En termes de tolérance, la fonction cardiaque des patientes a été surveillée étroitement. Il existe en effet des récepteurs HER-2 sur la cellule cardiaque et leur inhibition peut entraver la réparation de dommages cellulaires.
Aucune diminution majeure de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG), supérieure à 20%, n’a été constatée, et toutes ont été réversibles.
Parmi les autres effets secondaires, les diarrhées ont été plus fréquentes et plus sévères dans le groupe recevant la double thérapie.
L’action sur le récepteur EGF explique sans doute les manifestations cutanées constatées, rash et érythrodysesthésie palmoplantaires.

Pour l’investigateur principal de ce travail, il est aussi intéressant de noter une tendance, non significative cependant, à trouver moins de métastases cérébrales dans le groupe recevant le lapatinib que dans le groupe capécitabine seule (4 contre 11) ; le lapatinib passant la barrière hématoméningée, contrairement au trastuzumab, ce qui pourrait expliquer ce résultat.
Ainsi Charles Geyer pense que l’association lapatinib-capécitabine devrait devenir le traitement de référence pour les femmes porteuses d’un cancer du sein avancé surexprimant HER-2 et dont la maladie progresse.

News From Last ASCO 2006 : L’essai du BCIRG 007 : Taxotere-trastuzumab +/- Carboplatine dans le un cancer du sein Her-2+ métastasé.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

Pour évaluer cet impact potentiel, 263 femmes HER-2 positive ont été randomisées pour recevoir soit 8 cycles de l’association docétaxel-trastuzumab seule (n=131) soit accompagnée de carboplatine (n=132). Le critère principal d’efficacité était le délai avant progression. L’analyse d’efficacité a été faite après enregistrement de 204 événements (94 décès), le suivi médian étant alors d’un peu plus de 27 mois. En termes d’efficacité, il n’existe pas de bénéfice à l’adjonction du carboplatine. Le délai médian de progression n’est pas statistiquement différent entre les deux bras ; pour le bras docétaxel-trastuzumab, il est de 11,1 mois alors qu’il est de 10,4 mois dans le bras docétaxel-trastuzumab plus carboplatin (p=0,57).

En termes de critères secondaires, il n’y a pas non plus de différence significative pour les principaux critères évalués : taux de réponse global de 73% dont 18% de réponse complète pour les deux régimes thérapeutiques ; durée médiane de la réponse ou survie globale médiane (supérieure à 40 mois pour les deux régimes thérapeutiques) réside dans le type de toxicité enregistrée ; la triple combinaison a donné plus de thrombocytopénie, de nausées et de vomissements.

Pour les investigateurs de l’étude les conclusions sont claires «ils confirment dans le temps l’excellente efficacité de l’association docétaxel-trastuzumab chez les femmes présentant une tumeur Her-2+ métastasée et montrent que l’ajout d’un nouvel agent, potentiellement synergique, n’apporte aucun bénéfice clinique».

Au Total : Pas de bénéfice

La question était de savoir si le carboplatine était utile ou non et le présupposé était qu’il le serait compte tenu de la puissance de l’association docétaxel carboplatine démontrée auparavant dans des études de phase II. Mais il se trouve que cela n’a pas été le cas ; l’essai montre que le carboplatine n’ajoute aucun bénéfice.

Donc pour les femmes HER-2+ en tout cas, le régime docétaxel-trastuzumab, qui est moins toxique, est aussi efficace qu’un régime plus complexe et plus toxique.

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Peut-être une piste pour prévenir la toxicité cardiologique des antracyclines en cancérologie par l’érythropoïétine.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

La Doxorubicin est un agent antimitotique largement utilisé mais qui comporte des effets secondaires en particulier cardiologiques qui limitent son usage.

Il est possible que l’érythropoïétine puisse avoir des effets protecteurs contre cette toxicité. Afin de vérifier ceci une étude sur un modèle murin a été conduite.
Une cardiomyopathie à la doxorubicine est induite chez des souris par injection intrapéritonéale à la dose de 15 mg/Kg.

De façon concommittante une partie des souris est traitée par érythropoïétine recombinante humaine à la dose de 5000U/kg.
Deux semaines plus tard les manifestations cliniques de la cardiomyopathie sont objectives (trouble de fonction ventriculaire et dilatation cardiaque) chez les souris traitées par la doxorubicine alors que ces mêmes manifestations sont considérablement et significativement réduites chez les souris qui ont reçu de l’érythropoïétine.
L’analyse histologique confirme la protection contre l’atrophie et la dégénération myocytaire, contre la fibrose myocardique et l’infiltration mononuclée inflammatoire.

L’étude immuno histochimique montre une réduction de l’expression des protéines sarcomériques GATA 3 et 4, des chaines lourdes de myosine, de troponine I et de desmine. De même le traitement par erythropoïétine provoque une réduction de l’expression de la Cyclooxygenase-2.
De même le traitement par érythropoïétine protège de l’apoptose des myocytes et réduit leur expression de TNF-alpha et de TGF-ß1. Des expériences similaires conduites sur des cellules cardiocytaires in vitro exposées à la doxorubicine et traitées par l’érythropoïétine donnent des résultats similiares confirmant les effets antiatrophiques de l’érythropoiétine uniquement en prévention mais pas une fois les dégats installés.

Ce travail démontre donc un effet protecteur préventif dans les modèles in vitro et in vivo de l’érythropoïétine sur la cardiotoxicité de la doxorubicine. A ce stade, une confirmation dans un travail prospectif chez l’homme est indispensable.

Réference biblio : Preventive Effect of Erythropoietin on Cardiac Dysfunction in Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy. L Li et coll.Circulation. 2006;113:535-543.

Métastases osseuses : des ostéonécroses de la mâchoire avec les bisphosphonates.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).

L'ostéonécrose de la mâchoire a récemment été associée à l'utilisation du pamidronate et du zolédronate (Zometa*, Novartis). Pour préciser l'incidence de ce phénomène, les caractéristiques des patients qui y sont confronté et les facteurs de risque de survenue de cette nouvelle complication, une équipe d'Athènes a initié en juillet 2003 une étude prospective suivant des patients traités par des bisphosphonates pour des métastases osseuses.

Après qu'un premier patient a développé cette complication en juillet 2003, seize autres cas ont été recensés. Parmi ces patients, la première administration d'un bisphosphonate remontait à 1997. Les auteurs ont alors repris les dossiers de tous les patients ayant reçu un médicament de cette classe depuis cette date.

Parmi les patients traités dans leur service de l'hôpital Henri Dunant d'Athènes, les médecins grecs ont retrouvé ces 17 cas (6,7%) sur huit ans. Une ostéonécrose de la mâchoire a été identifiée chez onze des 111 patients atteints d'un myélome multiple (soit 9,9%), chez deux des 70 cas de cancer du sein (soit 2,9%), chez trois des 46 hommes présentant un cancer de la prostate (6,5%) et chez un des malades souffrant d'autres tumeurs (25%).

Le nombre médian de cycles de traitement et la durée de l'exposition aux bisphosphonates a atteint 35 perfusions et 39,3 mois pour les patients avec ostéonécrose de la mâchoire contre 15 perfusions et 19 mois pour ceux qui n'en ont pas développée.

L'incidence de cette complication augmente avec la durée d'exposition, passant de 1,5% chez les patients traités pendant quatre à douze mois à 7,7% pour des traitements de 37 à 48 mois.

Le risque relatif cumulé est apparu significativement plus élevé avec le zolédronate (ou acide zolédronique) qu'avec le pamidronate seul ou qu'avec le pamidronate suivi du zolédronate.

Tous les patients sauf deux avaient des antécédents de chirurgie dentaire au cours de l'année précédente ou avaient eu recours à des prothèses dentaires.

"L'utilisation de bisphosphonates semble être associée au développement d'une ostéonécrose de la mâchoire. La durée de l'exposition paraît être le facteur de risque le plus important pour cette complication. Le type de bisphosphonate pourrait jouer un rôle et les antécédents de chirurgie dentaire pourraient constituer un facteur d'accélération", concluent les auteurs.

Moralité, prudence lorsque le pamidronate ou le zolédronate sont utilisés au-delà de deux ans. De plus, les patients devraient améliorer leur hygiène buccale et les oncologues et les dentistes doivent être informés de cette complication -

Références :Journal of Clinical Oncology, vol. 23, n° 34, p. 8.580-8.587.

Détection et implications cliniques des cellules tumorales circulantes dans le cancer du sein
Dr Merad-Boudia.Z, Chef de Service, Unité d'Oncologie, Hôpital Duchenne - Boulogne-sur-mer - 1er mars 2006

Au cours des dernières décades, on a surtout essayé de trouver les méthodes les plus sensibles et les plus spécifiques pour détecter les CTC, lesquelles sont rares, environ 1 CTC pour 1x105-7 cellules mononucléaires du sang périphérique.
Il faut en effet d’abord différencier les cellules épithéliales des cellules sanguines, puis distinguer les cellules tumorales des cellules épithéliales.
La sélection basée sur les propriétés physiques des cellules : morphologie, taille, poids ont des limites de sensibilité et de spécificité. Il y a beaucoup de faux positifs.
La séparation par le poids en gradient de ficoll est associée à une perte importante du nombre des CTC. L’immunochimie, l’immunofluorescence et la cytométrie de flux ont permis des progrès significatifs dans la recherche des CTC.
Cependant, beaucoup d’anticorps dirigés contre les épitopes de cellules épithéliales et de cellules tumorales de cancer du sein marquent également les cellules hématopoïétiques (epCAM, cytokeratins, MUC-1, TAG-12). Ceci peut être quelquefois corrigé en réduisant la concentration des anticorps ou par l’usage d’anticorps monoclonaux plus spécifiques.
On a pu, indirectement, identifier les CTC en utilisant les techniques de RT-PCR et PCR. RTR-PCR a été utilisé pour détecter les cellules du cancer du sein ou les transcrits épithéliaux associés comme les cytokératines, EGFR, mammoglobines, MUC-1, bêta-HCG, c-Met… Mais là aussi, il y a des faux positifs que l’on retrouve chez les sujets sains ainsi que chez des malades atteints d’hémopathies. La PCR a été également utilisée pour détecter de l’ADN libre dans le plasma, mais il est difficile de dire si cette amplification de l’ADN dans le plasma vient des CTC ou est libéré par la tumeur primitive, les métastases ou par le tissu normal.
De nombreuses études sont en cours pour augmenter la sensibilité et la spécificité des techniques de détection.
Les résultat