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Revue de presse oncologique hebdomadaire

Rubrique proposée et animée par Dr Merad-Boudia Zoher et le Pr. Abid Larbi
Chef de service d'Oncologie médicale du CH de Boulogne-sur-mer - France

Métastases hépatiques d’origine colorectale : quels sont les facteurs pronostiques à long terme ?

Pr Christophe Mariette.

Colorectal Cancer Liver Metastases and Concurrent Extrahepatic Disease Treated With ResectionLeung U., et al. Ann Surg. 2017 Jan;265(1):158-165.

L’objectif de ce travail était d’évaluer le devenir oncologique de 219 patients opérés de métastases hépatiques d’origine colorectale (MHCCR) et de métastases extrahépatiques entre 1992 et 2012 et d’identifier les facteurs pronostiques.

La médiane de survie était de 34,4 mois, et les taux de survie à 3, 5 et 10 ans étaient de 49%, 28%, et 10%, respectivement. Une récidive a été notée chez 185 patients (90.2%) avec un délai médian de 8 mois. Il existait 8 patients survivants à 10 ans.

Le site extrahépatique était un facteur pronostique, une localisation ganglionnaire portale ou rétro-péritonéale, ou des localisations extrahépatiques multiples étant des facteurs de mauvais pronostiques.

Les autres facteurs pronostiques étaient la taille de la plus grande métastase hépatique, le nombre de lésions hépatiques et la progression sous chimiothérapie.

Les auteurs concluent que des survies à long-terme sont possibles en cas de localisations extrahépatiques de MHCCR.

 

Métastases hépatiques d’origine colorectale non résécables : FOLFOXIRI-bevacizumab en première ligne, pour réséquer plus de patients !

Cremolini C. et al.Eur J Cancer. 2016, Dec 13.

Efficacy of FOLFOXIRI plus bevacizumab in liver-limited metastatic colorectal cancer: A pooled analysis of clinical studies by Gruppo Oncologico del Nord Ovest.

Cette analyse poolée a regroupé les données de patients traités en 1ère ligne par FOLFOXIRI + bevacizumab pour un cancer colorectal métastatique (CCRm) avec métastases non résécables inclus dans 3 essais multicentriques italiens du GONO (2 essais de phase II et l’essai de phase III TRIBE) afin d’évaluer l’efficacité de cette combinaison dans le sous-groupe des patients avec maladie métastatique limitée au foie.

Parmi les 541 patients ayant reçu du FOLFOXIRI + bevacizumab, 205 (38%) avaient des métastases hépatiques (MH) exclusives qui étaient synchrones, ≥ 4 et bilobaires dans 90%, 61% et 79% des cas respectivement.

  • Une résection R0 ou R1 des métastases hépatiques a été possible chez 74 (36%) patients et était associée à une meilleure survie sans progression (18,1 vs 10,7 mois, p < 0,001) et une meilleure survie globale (44,3 vs 24,4 mois, p < 0,001) en analyse uni- et multivariée. Le taux de survie sans progression et de survie globale à 5 ans des patients ayant eu une résection R0 de leurs MH étaient de 12% et 43% respectivement ;
  • L’atteinte de moins 6 segments hépatiques et l’obtention d’une réponse objective au FOLFOXIRI- bevacizumab selon les critères RECIST étaient associés à une meilleure chance de résection secondaire ;
  • Aucun paramètre tumoral initial, score clinique à risque (Fong ou Nordlinger) ou statut mutationnel RAS/BRAF n’avait d’impact sur la survie post-résection des métastases hépatiques.

Au total, cette étude montre l’efficacité de l’association FOLFOXIRI-bevacizumab à rendre résécables des métastases hépatiques qui initialement ne l’étaient pas avec un impact pronostique majeur et ce quels que soient leurs caractéristiques cliniques ou le statut mutationnel tumoral.

 

Chirurgie du cancer du pancréas : Nutrition entérale versus parentérale après DPC

Perinel J, Mariette C, Dousset B, Sielezneff I, Gainant A, Mabrut JY, Bin-Dorel S, Bechwaty ME, Delaunay D, Bernard L, Sauvanet A, Pocard M, Buc E, Adham M.

Alors que les recommandations actuelles sont en faveur de la nutrition entérale précoce après chirurgie digestive, le but de cet essai randomisé était d’évaluer l’impact de la nutrition entérale par sonde naso-jéjunale versus la nutrition parentérale sur le taux de complications postopératoires après chirurgie de type DPC.

Entre 2011 et 2014, 204 patients ayant bénéficié d’une DPC ont été randomisés dans 9 centres français entre nutrition entérale (n=103) versus nutrition parentérale (n=101).

Le taux de complications postopératoire, selon la classification de Clavien-Dindo était de 77,5% dans le bras entéral versus 64,4% dans le bras parentéral. La nutrition entérale augmentait le taux de fistule anastomotique (48,1% versus 27,7%) et leur sévérité (fistule de grade B/C 29,4% versus 13,9%).

Il n’existait pas de différence entre les 2 groupes pour le taux d’hémorragie, de gastroparésie, d’infection postopératoire, leur sévérité, ou la durée d’hospitalisation. Le succès de réalisation de la nutrition entérale, défini par un apport calorique couvrant au moins 50% des besoins à J5 et l’absence de recours à la nutrition parentérale pendant plus de 48h consécutifs, était de 63%. Dans le groupe parentéral, les apports énergétiques moyens étaient significativement supérieurs (p<0,001) et les patients reprenaient plus rapidement une alimentation orale (p<0,001).

Les auteurs concluent que la nutrition entérale précoce par sonde naso-jéjunale après DPC est associée à une augmentation de la morbidité postopératoire, de la fréquence et de la sévérité des fistules anastomotiques et ne doit donc pas être recommandée.

Early Enteral Versus Total Parenteral Nutrition in Patients Undergoing Pancreaticoduodenectomy: A Randomized Multicenter Controlled Trial (Nutri-DPC). Perinel J. et al. Ann Surg. 2016 Nov; 264(5):731-737.

 

Cancer de la thyroïde : face au surdiagnostic massif et ses conséquences, le CIRC appelle à la prudence

Claire Lewandowski

Le nombre de petits cancers papillaires de la thyroïde (forme la plus fréquente et la moins dangereuse) diagnostiqués est en forte hausse depuis les années 80-90 en France et dans les pays développés.

Selon des chercheurs du CIRC (Centre international de recherche sur le cancer de l'OMS, basé à Lyon), cette augmentation drastique du nombre de petits cancers papillaires, également constatée dans d'autres pays développés (Etats-Unis, Corée du Sud, Italie, Japon), est avant tout la conséquence de l’utilisation croissante de moyens d’imagerie de plus en plus précis, en particulier l’échographie, et non la conséquence d’autres facteurs, comme l’impact des accidents nucléaires par exemple.

Résultat, selon ces chercheurs, jusqu’à 90 % des cancers de la thyroïde diagnostiqués ces dernières décennies chez les femmes dans les pays développés (84 % en France) sont le plus souvent des surdiagnostics (c’est à dire le diagnostic de tumeurs papillaires de la thyroïde qui n’entraînent pas de symptômes, ni de risque vital en l’absence de traitement), et non une "épidémie" de cancers de la thyroïde, due aux radiations ou à d’autres causes. Une hausse moins prononcée mais tout de même notable est également constaté chez les hommes.

Ainsi, toujours selon leurs estimations, 470 000 femmes et 90 000 hommes auraient été surdiagnostiqués dans 12 pays sur 20 ans, dont près de 50 000 Français.

Or ces petites lésions ne vont pas, pour la plupart, évoluer vers des cancers agressifs, comme l’ont montré plusieurs études récentes comparant le choix de l’intervention ou de la surveillance. Pourtant, l’ablation de la thyroïde est en général effectuée. Ce traitement chirurgical équivaudrait donc à un surtraitement (prise en charge inutile du fait de l’absence d’évolutivité de la lésion), alors qu’une surveillance active est efficace.

Dans leur analyse, publiée dans le New England Journal of Medicine , le 18 aout 2016 t sur le site du CIRC, les chercheurs du CIRC estiment donc qu’il faut absolument tenir compte de ces données (surdiagnostic, faible risque des petits nodules papillaires ne devant pas forcément nécessiter un traitement, en tout cas pas immédiat) pour une majorité de patients diagnostiqués.

Ils appellent donc les pays développés à davantage "faire preuve de prudence" pour le dépistage du cancer de la thyroïde et la prise en charge des nodules de moins de 20 mm.

Résection hépatique ou ablation de métastases hépatiques isolées de cancer du sein : Etude cas –témoin comparative avec un traitement médical

Eran Sadot, Michael I. D’Angelica Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Annals of Surgery, vol. 264, n°1, July 2016

Une étude rétrospective de patientes présentant des métastases hépatiques isolées de cancer du sein (MHIKS) de 1991 à 2014 a été réalisée au Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York.

Sur 2150 patients présentant un cancer du sein avec métastases hépatiques, 167 (8%) présentaient des MHIKS. Une étude cas–témoin comparant traitement chirurgical (résection ou ablation par radiofréquence ou microwaves) versus traitement médical a été effectuée : 69 patients ont bénéficié d’une résection ou ablation et 98 malades n’ont eu qu’un traitement médical conventionnel.

Dans le groupe chirurgie, il y avait plus de patients ayant des récepteurs hormonaux aux œstrogènes positifs et avaient reçu un traitement adjuvant radiothérapie+chimiothérapie pour la tumeur primitive. Ces patients « chirurgicaux »avaient un intervalle libre avant récidive de 28,5 mois avec 15% avec un intervalle supérieur à 5 ans. Mais il n’y avait pas de différence significative en matière de survie globale entre les 2 groupes (OS : 50 vs 45 mois et survie globale à 5ans 38% vs 39%.

Les auteurs concluent qu’il n’y a pas d’avantage en matière de survie globale entre les 2 groupes. Néanmoins, une intervention chirurgicale peut être envisagée chez des patientes sélectionnées dans le but de permettre une fenêtre thérapeutique en ce qui concerne la chimiothérapie systémique.

 

Métastases hépatiques d’origine colorectale / La chimiothérapie intra-artérielle hépatique avance ses pions : résultats encourageants de l’essai de phase II OPTILIV

Dr Bruno BUECHER

L’objectif principal de l’étude de phase II multicentrique OPTILIV était d’évaluer le taux de résection hépatique chez des malades avec métastases hépatiques de cancers colorectaux K-Ras sauvages non résécables traités par chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH ; association 5-FU, irinotécan et oxaliplatine) et cetuximab intraveineux.

Au total, 64 patients ont été inclus dans cet essai multicentrique; la CIAH était délivrée au moyen d’un cathéter intra-artériel hépatique mis en place par voie chirurgicale ou radiologique, soit à débit constant, soit de façon chrono-modulée ; les cures étaient administrées toutes les 2 semaines après vérification par angiographie de la perméabilité du cathéter et de l’absence de perfusion extrahépatique ; une évaluation multidisciplinaire de la résécabilité des métastases hépatiques était réalisée toutes les 3 cures ; la poursuivre du traitement par voie intraveineuse (triplet de chimiothérapie avec cetuximab) était recommandée en cas d’arrêt de la CIAH pour une cause autre qu’une progression tumorale ou qu’une toxicité sévère, et après résection des métastases hépatiques (jusqu’à 8 cures postopératoires). Tous les malades inclus avaient reçu au moins une ligne de chimiothérapie systémique (≥ 2 lignes pour la majorité) ; 40,6% d’entre eux avaient une maladie extrahépatique associée.

Les résultats sont les suivants (analyse en intention de traiter) :

  • Taux de résection macroscopiquement complète des métastases hépatiques:29,7% (R0 : n=13 ; R1 : n=6) à l’issue d’un nombre médian de 6 cures.*
  • Taux de réponse tumorale objective : 40,6% ; Survie sans progression médiane : 9,3 mois ; survie globale médiane : 25,5 mois … pour l’ensemble de la population de l’étude.
  • Survie globale médiane pour les patients avec résection hépatique (R0-R1): 35,2 mois ; Taux de survie à 4 ans : 37,4%.
  • Les principales toxicités étaient les suivantes : neutropénie de grade III/IV (42,6%), douleurs abdominales (26,2%), asthénie (18%) et diarrhée (16,4%).

Au total, ces résultats très encourageants comparent favorablement à l’approche systémique « conventionnelle ». Ils plaident en faveur d’une évaluation prospective comparative sur de plus vastes effectifs de malades.

 

Carcinose péritonéale d’origine colorectale : Quel est le bénéfice d’une chirurgie de cytoréduction avec chimiothérapie intrapéritonéale ?

Pr Astrid LIEVRE

Cet essai randomisé (Swedish peritoneal study) a comparé une chirurgie de cytoréduction avec Chimiothérapie IntraPéritonéale (CIP) à de la Chimiothérapie systémique (CT) chez des patients avec carcinose péritonéale isolée jugée résécable de cancer colorectal. La CIP était du 5FU administré au moyen d’un PAC abdominal sur 3 h pendant 6 jours (550 mg/m2/j) tous les mois, tandis que la CT systémique était du FOLFOX-6 administré toutes les 2 semaines. Les 2 traitements étaient poursuivis pendant 6 mois en l’absence de progression et l’objectif principal était la survie globale.

L’étude a été interrompe après 7 ans et l’inclusion de 48 patients (sur les 100 prévus) en raison des difficultés d’inclusion. Sur les 24 patients du groupe chirurgie, 21 ont pu avoir la cytoréduction avec CIP (seuls 7 ont eu la totalité des 6 cycles) et 10 ont reçu une CT systémique de 2ème ligne pour progression. Sur les 25 patients du groupe CT, 5 ont eu secondairement une chirurgie de cytoréduction avec CIP.

Après un suivi médian de 78 mois, la survie globale était significativement améliorée dans le bras chirurgie + CIP avec une médiane était de 25 mois vs 18 mois (HR 0.51 ; 95% CI: 0.27- 0.96 ; p= 0,04), un taux à 2 ans de 54% vs 38% (p= 0,04) et à 5 ans de 33% vs 4% (p= 0,02). La survie sans progression n’était, en revanche, pas améliorée. Le taux de morbidité de grade 3-4 était similaire dans les 2 bras et aucun décès toxique n’a été a déploré.

Malgré de nombreux écueils (arrêt prématuré avec manque de puissance, CIP au 5FU et non CHIP à l’oxaliplatine, pas de CT systémique d’induction avant chirurgie de cytoréduction, CT systémique sans thérapie ciblée pouvant expliquer la faible survie du bras CT), cette étude, qui a le mérite d’être randomisée, suggère l’intérêt d’une chirurgie de cytoréduction avec CIP dans le traitement des carcinoses péritonéales d’origine colorectale.

 

Cancer gastrique avancé : la chirurgie première du primitif apparait délétère dans l’étude REGATTA

La chimiothérapie (CT) palliative est le traitement de référence du cancer gastrique avancé. Dans ce contexte, l’objectif de la phase III Japonaise REGATTA était de d’évaluer l’intérêt pronostique de la chirurgie de la lésion primitive chez les patients traités pour un cancer gastrique avancé.

Les patients inclus présentaient un adénocarcinome gastrique avancé avec présence d’un des facteurs suivants évalués par imagerie et laparoscopie/laparotomie : 2 à 4 métastases hépatiques (diamètre ≥1 cm et ≤5 cm); atteinte péritonéale limitée (diaphragmatiques ou colon transverse, pas d’ascite massive ni obstruction intestinale), atteinte ganglionnaire cœliaque et/ou mésentérique inférieure. L’objectif principal était la survie globale (SG) et les patients étaient randomisés entre un bras de référence par chimiothérapie versus un bras expérimental par chirurgie (curage ganglionnaire D1) puis chimiothérapie. La chimiothérapie reposait l’association S1 (80 mg/m2; par jour, J1J1 21 jours) et cisplatine (60 mg/m2; à J8) avec des cycles de 5 semaines. Au total, 175 patients ont été randomisés avec une étude interrompue lors de la première analyse intermédiaire devant l’absence d’amélioration significative de SG dans le bras chirurgie + chimiothérapie :

  • Le taux de survie à 2 ans était ainsi de 31,7% (IC95 : 21.7 - 42.2) dans le groupe CT versus 25,1% (IC95 : 16.2 - 34.9) dans le groupe chirurgie.
  • La survie médiane était respectivement de 16,6 mois versus 14.3 mois (HR 1.09, p=0,70).
  • Une augmentation significative de certains effets secondaires grade ¾ a été observée dans le groupe chirurgie + CT tels que notamment la leucopénie (18% versus 3%), l’anorexie (29% versus 12%), les nausées (15% versus 5%) et l’hyponatrémie (9% versus5).
  • 1 décès toxique a été observé dans chaque groupe.

L’étude est donc négative et la chirurgie systématique du primitif, hors cas particulier des patients symptomatiques, n’est pas cliniquement pertinente. La chimiothérapie seule reste le traitement de référence chez les patients traités pour un cancer gastrique avancé.

Cependant, le débat n’est pas clos et la question sera de nouveau poser dans l’essai intergroupe SURGIGAST (Investigateur Principal : Pr Mariette) dans une situation clinique différente chez des patients sous contrôle après chimiothérapie première.

Sources :

Fujitani K. et al. Gastrectomy plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer with a single non-curable factor (REGATTA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Jan 25

 

Valeur de l’examen extemporané lors de la DPC pour adénocarcinome du pancréas

Value of intraoperative neck margin analysis during Whipple for pancreatic adenocarcinoma: a multicenter analysis of 1399 patients.

Kooby DA, Lad NL, Squires MH, Ann. Surg. 2014; 260:494-501 - Proposé par L. Abid - 4 février 2016

A partir d’une série multicentrique américaine de 1399 patients opérés par DPC entre 2000 et 2012, pour adénocarcinome du pancréas, les auteurs analyse l’impact sur la survie globale de l’extension de la résection pancréatique chez les patients R1.

Sur 10,9% des patients R1, la survie médiane était de 13,7 mois versus 21,1 mois pour les patients R0. Les auteurs concluent que lors d’une DPC pour adénocarcinome, l’extension de la résection pancréatique à gauche en cas de résection R1 n’améliore pas la survie globale, car une recoupe R1 est en fait un marqueur phénotypique d’une biologie tumorale agressive, souvent associée d’ailleurs à un envahissement ganglionnaire.

 

L’IRM de diffusion augmente la détection des rechutes après traitement conservateur du cancer rectal

Par ECC-ESMO 2015 - D’après Lambregts D et al., abstr. 2000 Dr Jean-Philippe Madiou (Paris) - Proposé par L. Abid - 13 octobre 2015

Une étude réalisée aux Pays-Bas (Maastricht), a évalué l’intérêt de l’IRM de diffusion en comparaison à l’IRM standard dans la détection précoce des récidives dans des cancers du rectum traités avec conservation d’organe. Ce type de stratégie n’est actuellement proposé que dans le cadre d’essais cliniques ou chez des patients rigoureusement sélectionnés.

Au total, 72 patients ont été inclus dont 17 ont bénéficié d’une résection locale et 55 d’une simple surveillance (« wait and see »). Le protocole de suivi comprenait une IRM (avec séquences de diffusion en complément des séquences classiques) réalisée tous les 3 mois la 1re année puis tous les 6 mois. Chaque IRM était interprétée par 2 radiologues indépendants, sans accès aux autres éléments de suivi des patients.

L’IRM de diffusion augmente la détection des rechutes après traitement conservateur du cancer rectal

 

Les résultats montrent que 12 sur 72 des patients ont présenté une rechute. Par rapport à l’IRM standard, l’IRM de diffusion permet d’améliorer la sensibilité de détection, qui passe de 58 à 75 %. Sur les examens « équivoques », l’IRM de diffusion permet de réduire le nombre de cas douteux.
En revanche, l’IRM de diffusion ne permet pas d’améliorer les résultats de l’IRM en termes de faux positifs (fréquents dans les 6 premiers mois de suivi) et n’apporte rien sur la valeur prédictive de l’IRM (qui était excellente : 99 %).
On retient de cette étude, très préliminaire et portant sur un faible effectif, un intérêt des séquences de diffusion dans le suivi des patients. Aucune information n’a été donnée comparant les résultats de l’lRM à ceux de la surveillance endoscopique ou clinique.

L’IRM de diffusion augmente la détection des rechutes après traitement conservateur du cancer rectal

 

La douleur représente un facteur pronostic de survie

Par Elaidi R. et al. Abtract 1503, ECC 2015

La douleur représente un facteur pronostic de survie, à l’entrée dans la maladie mais également au cours de l’évolution. L’évaluation initiale mais également la prise en charge de la douleur pourrait donc permettre d’influer sur la survie.

Le programme PROCHE, développé à l’hôpital européen Georges Pompidou à Paris, permet depuis 2008 d’anticiper la fabrication des anticancéreux injectables en hospitalisation de jour. Le recueil de tolérance aux traitements réalisé par l’infirmière d’appel 48h avant la séance, donne la possibilité d’effectuer de nombreuses évaluations, notamment celle présentée en session orale supportive care, portant sur l’analyse des données de 2023 patients. La médiane de survie globale de cette cohorte de patients est de 30,2 mois (IC 95%, 27,3-33,9) avec un taux de mortalité de 47%.
Le lien entre douleur et survie a été montré avec des messages intéressants pour la pratique quotidienne :

  • La prévalence des douleurs a été de 29,6%, avec une majorité de grades 1 et 2 (11,8% et 13,4% respectivement) ;
  • La médiane de survie a été meilleure pour les patients non douloureux, évaluée à 52,9 mois (IC 95%, 49,9-NR) ;
  • Plus le niveau de douleur augmente plus le pronostic est sombre (Médiane de survie de 29,3 mois (IC 95%, 26,4-34,4) et 16,4 mois (IC 95%, 12,8-18,4) respectivement pour les grades intermédiaires (douleur faible) et graves (douleurs modérées, sévères) ;
  • Une corrélation a été montrée également entre douleur, fatigue et survie ;
  • Enfin concernant l’évolution de la douleur :
    • Le pronostic est sombre lorsque la douleur reste présente tout au long de la prise en charge mais également en cas d’apparition de douleur au cours de cette même prise en charge ;
    • Le pronostic est meilleur en cas d’absence de douleur (sic) mais également en cas de diminution de celle-ci.

Une fois de plus, on démontre ici l’importance de l’évaluation des symptômes du patient mais également de leur prise en charge afin d’améliorer et la qualité de vie, et la survie...

 

Chirurgie des métastases hépatiques d’origine colorectale

8 métastases : un chiffre limite ?
Liver resection in patients with eight or more colorectal liver metastases
Viganò L, et al. Br J Surg. 2015 Jan;102(1):92-101
Par Pr. Christophe Mariette

En cas de MHCR, le nombre de lésions n’est plus un critère limitant la résécabilité, mais constitue un facteur pronostique. On peut donc se poser la question de l’intérêt de la chirurgie chez les patients avec 8 MHCR ou plus.

Les auteurs ont donc évalué les résultats carcinologiques chez 106 patients opérés de ≥8 MHCR dans 2 centres (groupe ≥ 8) de 1998 à 2012. Durant la même période, 743 patients ont été opérés de <8 MHCR et ont servi de témoins (groupe <8).
Après un suivi médian de 37,4 mois, la survie à 5 ans était de 20,1% dans le groupe ≥ 8 et de 44,2% dans le groupe < 8 (p<0,001) et la survie sans récidive à 5 ans de 13,6% vs. 28,7%, respectivement (p<0,001). Dans le groupe ≥ 8, la survie sans récidive à 5 ans était de 16% pour les 48 patients ayant 8 à 10 MHCR, de 15% pour les 40 ayant 11 à 15 MHCR et de 7% pour les 18 ayant >15 MHCR (p=0,92). De même dans le groupe ≥ 8, la survie globale à 5 ans n’était pas significativement différente en fonction du nombre de lésions.
En analyse multivariée, les facteurs pronostiques indépendants du groupe ≥ 8 étaient : la présence de lésions extrahépatiques (p=0,01), l’absence de réponse à la chimio préopératoire (p=0,023), une résection R1 (p=0,015) et un primitif rectal (p=0,039). La survie à 5ans était de 44% en l’absence de facteurs, de 18% avec 1 facteur et 0% avec au moins 2 facteurs (p<0,001). La survie à 5 ans de 44% en l’absence de facteurs était comparable à celle de 47,6% observée en cas de ≤3 MHCR. La survie sans récidive médiane était de 19 mois en l’absence de facteur, de 8,7 mois en présence d’un facteur et de 2,5 mois en présence d’au moins 2 facteurs.

Les auteurs concluent que la chirurgie n’est pas bénéfique chez tous les patients ayant ≥8 MHCR et qu’elle doit alors surtout être réservée chez ceux n’ayant aucun facteur pronostique péjoratif.

Liver resection in patients with eight or more colorectal liver metastases.
Viganò L1, Capussotti L, Majno P, Toso C, Ferrero A, De Rosa G, Rubbia-Brandt L, Mentha G.
Br J Surg. 2015 Jan;102(1):92-101. doi: 10.1002/bjs.9680.

Abstract

Background :
Patients with large numbers of colorectal liver metastases (CRLMs) are potential candidates for resection, but the benefit from surgery is unclear.

Methods :
Patients undergoing resection for CRLMs between 1998 and 2012 in two high-volume liver surgery centres were categorized according to the number of CRLMs: between one and seven (group 1) and eight or more (group 2). Overall (OS) and recurrence-free (RFS) survival were compared between the groups. Multivariable analysis was performed to identify adverse prognostic factors.

Results :
A total of 849 patients were analysed: 743 in group 1 and 106 in group 2. The perioperative mortality rate (90 days) was 0.4 per cent (all group 1). Median follow-up was 37.4months. Group 1 had higher 5-year OS (44.2 versus 20.1 per cent; P<0.001) and RFS (28.7 versus 13.6 per cent; P<0.001) rates. OS and RFS in group 2 were similar for patients with eight to ten, 11-15 or more than 15 metastases (48, 40 and 18 patients respectively). In group 2, multivariable analysis identified three preoperative adverse prognostic factors: extrahepatic disease (P=0.010), no response to chemotherapy (P=0.023) and primary rectal cancer (P=0.039). Patients with two or more risk factors had very poor outcomes (median OS and RFS 16.9 and 2.5months; 5-year OS zero); patients in group 2 with no risk factors had similar survival to those in group 1 (5-year OS rate 44 versus 44.2 per cent).

Conclusion :
Liver resection is safe in selected patients with eight or more metastases, and offers reasonable 5-year survival independent of the number of metastases. However, eight or more metastases combined with at least two adverse prognostic factors is associated with very poor survival, and surgery may not be beneficial.

 

La protonthérapie dans les cholangiocarcinomes hépatiques : cibler pour mieux contrôler !

T.S. Hong et al., ASCO 2015, Abs 4020
Proposé par L. Abid

Les nouvelles techniques d’irradiation, telles que la protonthérapie, permettent désormais de délivrer des doses curatives au niveau hépatique. Un taux de contrôle local élevé a été rapporté avec cette technique dans les CHC. Les auteurs rapportent ici les résultats de la protonthérapie hépatique chez 39 patients avec cholangiocarcinome intrahépatique non résécable inclus dans une étude de phase II multicentrique. Une cirrhose Child A ou l’absence de cirrhose était observée chez 90%. La taille tumorale médiane était de 5,8 cm (1,2 ou 3 lésions dans 85%, 10% et 5%). 4 patients ont présenté une toxicité de grade 3 liée à la radiothérapie (hyperbilirubinémie, ulcère gastrique, insuffisance hépatique et ascite)

Cholangiocarcinomes intra-hépatiques Prontonthérapie
Cholangiocarcinomes intra-hépatiques Prontonthérapie

Les résultats sont très encourageants, à la fois en termes de taux de contrôle local et de survie à 2 ans. C’est la raison pour laquelle une étude de phase III est désormais en cours pour évaluer l’intérêt d’une chimiothérapie par gemcitabine/cisplatine associée ou non à une irradiation intrahépatique selon cette technique.

 

Les hémopathies malignes en Algérie

Selon une étude réalisée par la Société Algérienne d’Hématologie et de Transfusion Sanguine (SAHTS) dans 13 des 16 services d’hématologie que compte le pays, les hémopathies malignes représentent 10% de la pathologie cancéreuse. Les lymphomes non-hodgkiniens occupent la 1ère place (24%) suivis par la maladie de Hodgkin et les leucémies aigues qui représentent 18% chacun, puis le myélome multiple 15,5%, la leucémie myéloïde chronique 7%, Les syndromes myéloprolifératifs chroniques 5% et les syndromes myélodysplasiques 4,5%.

Pour le Professeur RM Hamladji du CPMC, si le traitement des lymphomes non-hodgkiniens s’est amélioré depuis l’introduction du Rituximab dans le protocole de traitement, le traitement de la maladie de Hodgkin a par contre régressé en raison de la non-disponibilité de la radiothérapie. L’incidence brute du lymphome de Hodgkin est de 1,8 /100.000 alors qu’elle était de 0,7/100.000 en 2006 avec une prédominance masculine et un pic à l’âge de 16-34 ans, selon le Pr. Abad, chef de service d’hématologie au CAC de Blida.

Le traitement du myélome multiple dont l’incidence standardisée est de 1,02/100.000, s’est enrichi de la disponibilité du Bortezomib en association avec la Dexaméthazone en première intention chez les patients jeunes.

Les leucémies aiguës chez l’adulte sont dominées par les leucémies aiguës myéloïdes dont l’incidence est de 9,1/100.000 avec un âge médian au diagnostic de 44 ans. L’incidence de la leucémie aiguë lymphoïde est de 0,35/100.000 avec un âge médian au diagnostic de 35 ans. L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques réalisée depuis 17 ans au CPMC est indiquée chez tous les patients âgés de moins de 65 ans en première rémission.

Le diagnostic de la leucémie lymphoïde chronique dont l’incidence est faible (0,63/100.00) repose sur l’étude immunophénotypique par cytométrie en flux.

Pour le Pr. Hamladji, si la prise en charge des hémopathies malignes a fait de grand progrès en Algérie, il existe encore de nombreuses lacunes (dont l’insuffisance du nombre de structures d’hospitalisation, la difficulté voire l’impossibilité d’accès à la radiothérapie, le nombre limité de services pratiquant l’autogreffe et la persistance de pénuries d’antimitotiques de base) qui aboutissent à une inégalité dans la prise en charge des patients.

 

Infection HPV en proctologie : la cytologie anale, simple et performante
Par Christophe BASTID
Praticien Hospitalier, Département d'hépato-gastro-entérologie,
Hôpital de la Timone 13005 - Marseille
Fax : +33 4 91 76 40 07, mobile : +3 6 09 53 09 69,
Email : cbastid@hotmail.com,
Web : http://www.docteurbastid.com/

L’infection à HPV

L’infection à Papillomavirus Humain (HPV) est l’infection sexuellement transmissible la plus répandue dans le monde. Elle a un rôle oncogène clairement démontré et préoccupant, particulièrement en cas de séropositivité HIV positive. Les néoplasies anales intra épithéliales ne cessent de croître chez las patients infectés par le VIH, et ce malgré l’introduction des thérapies anti-rétrovirales.

Le carcinome épidermoïde du canal anal

Le carcinome épidermoïde du canal anal est le plus fréquent des cancers de l’anus (80%). Il se développe aux dépens de l’épithélium malpighien, à partir de lésions dysplasiques induites par une infection HPV persistante.
On observe une augmentation alarmante de son incidence, de 2% par an.
Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés : rapports sexuels à risque (rapports anaux non-protégés, homosexualité, partenaires multiples, premier rapport sexuel à un âge précoce), antécédents d’infection par HPV chez la femme au niveau du col utérin de la vulve ou du vagin, de condylomes ou de verrues génitales, l’immunodépression comme une corticothérapie prolongée, et le tabagisme actif.

Etiopathogénie

L’infection à HPV anale se produit initialement au niveau de la couche basale de l’épithélium. L’intégration du génome viral à l’ADN cellulaire est le premier stade de la dysplasie, strictement intra épithéliale au départ, qui évolue ensuite vers un carcinome in situ, puis ultérieurement vers un carcinome infiltrant.
L’histoire naturelle des infections anales à HPV est comparable à celle du col utérin.

La cytologie anale

La cytologie anale est un moyen simple, peu invasif, réalisée par frottis anal à l’aide d’une brosse, en utilisant une coloration par la méthode de Papanicolaou.
On obtient alors des taux de sensibilité proches de ceux observés en cytologie cervicale dans le cadre de dépistage du cancer du col de l’utérus.
En cas de cytologie anormale, des biopsies dirigées sont réalisées sous contrôle de la vue et après coloration au Lugol.

La vaccination anti-HPV

La vaccination a démontré son efficacité pour la prévention des cancers du col de l’utérus, et en raison de la pathogénie similaire, elle devrait avoir les mêmes résultats.

 

La qualité de la résection, plus que jamais une valeur sûre
Par Denis SMITH

D’après A. Ejaz et al, abstract 4011, et J.E. Samples et al., abstract 4012

Le traitement adjuvant après résection complète d’un adénocarcinome gastrique diffère largement selon les continents. Si, en Europe, la chimiothérapie péri-opératoire est privilégiée ([épirubicine] + cisplatine + fluoropyrimidine), une chimiothérapie adjuvante post-opératoire est préférée en Asie (S1 ou CAPOX), alors qu'en Amérique du Nord, la radiochimiothérapie post'opératoire (45 Gy + 5-FU/leucovorine) reste un standard.

L’expérience nord-américaine rapportée aujourd’hui à partir d’une base de données collaborative a recensé 505 patients opérés à visée curative entre 2000 et 2012, dont 58% traités par radiochimiothérapie post-opératoire. L’analyse identifie la radio-chimiothérapie comme un facteur indépendant de survie sans récidive et de survie globale, montrant qu’elle est significativement supérieure à la chimiothérapie péri-opératoire. Doit-on pour autant considérer que le Mac Donald est supérieur au MAGIC ? Il n’en est rien, et la preuve est apportée par le travail de Samples et al. qui s’est intéressé à la qualité du curage chirurgical aux Etats-Unis de 1998 à 2011. Elle montre que, contrairement aux recommandations en vigueur, 2 patients sur 3 n’ont pas eu un curage optimal, avec moins de 15 ganglions examinés. Toutefois, les progrès de ces 20 dernières années sont conséquents.

Les résultats montrent une augmentation significative de la survie dans tous les stades de 1998 à 2011, avec, parallèlement, une augmentation du nombre de ganglions retirés lors du curage, qui est passé, en médiane, de 8 à 11 (p < 0,001). Toutefois, ce nombre n’atteint 15 que pour 36% des patients opérés (21% seulement en 1998). On comprend alors qu’optimiser le contrôle local par la radio-chimiothérapie peut améliorer la survie, en « rattrapant » une chirurgie sous-optimale, et que les schémas européens ou asiatiques de chimiothérapie seule ne sont pas forcément adaptés chez l’Oncle Sam.

Résultats : survie globale T3N1
 
Résultats : survie globale T3N1

 

 

Pourquoi nous ne pouvons pas toujours bien soulager ceux qui souffrent ?
Pr Richard TREVES, Professeur de médecine et chef du service de rhumatologie du CHU de Limoges

La douleur effraie, occupe, préoccupe et peut agacer.
Les patients qui le vivent ainsi ne pensent pas toujours qu’il est possible de les soulager, ont-ils tort ou raison ?
Les patients savent que leurs plaintes sont entendues et pas toujours écoutées. Mais il y a des limites à l’efficacité des solutions thérapeutiques, ces dernières sont médicamenteuses ou pas. Les limites à notre efficacité sont nombreuses :

  1. Une mauvaise description des douleurs, une mauvaise interprétation des symptômes conduisent à bien des erreurs (laisser parler mais aussi connaître les bonnes questions qui vont droit au but). Les médecins que nous sommes  devront aller au-devant des patients pour différencier les douleurs dites nociceptives (douleurs articulaires : l’arthrose, l’arthrite…), viscérales (l’infarctus), osseuses (fractures ostéoporotiques ou cancer des os), des douleurs neuropathiques (par atteinte neurologique comme la sciatique opérée ou non, le canal carpien, les suites d’un accident vasculaire cérébral, les séquelles d’un zona, etc.).
    En différenciant ces formes de douleurs, nous pouvons choisir de traiter les douleurs nociceptives par les antalgiques (il y a en a encore de disponibles bien qu’en dix ans, il en a été plus supprimé du marché qu’il n’en a été commercialisé), les anti-inflammatoires, la cortisone, etc.
    Contre la douleur neuropathique, nous opposons certains antiépileptiques ayant une vraie  force thérapeutique, antidouleurs, et certains antidépresseurs (non pas parce que nous voulons croire qu’une dépression a « pris le dessus » mais parce que certains antidépresseurs ont résolument une action antalgique).
  2. La mauvais tolérance (ou effets indésirables), c'est-à-dire les traitements qui sont mal tolérés et qui nous empêchent trop souvent de poursuivre le projet thérapeutique : trop de nausées, vomissements, diarrhées ou constipation, troubles de la mémoire, confusion sont un insupportable obstacle au traitement.
  3. Certains patients ont des contre-indications à l’égard des médicaments de la douleur :
    • En cas d’anticoagulants et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : risque de saignement
    • Le diabète instable et la cortisone : risque d’hyperglycémie
    • Le mauvais fonctionnement des reins et les AINS ou les médicaments  puissants de la douleur dits de niveau II (codéine, TRAMADOL) ou de niveau III (opioïdes forts) ne peuvent pas être prescrits : risque d’aggravation du fonctionnement du rein
  4. Des patients ont des idées toutes faites, des craintes ou des exemples malheureux qui leur font refuser de façon sûrement dommageable des solutions thérapeutiques. Vaincre les réticences, voilà un défi !
  5. Certains patients ont des allergies ou des maladies génétiques qui ne peuvent pas leur permettre de recevoir ou supporter les médicaments antidouleur.
  6. D’autres ont peut-être trop de médicaments à prendre ce qui peut entraîner trop d’effets contradictoires pour pouvoir être mieux traités : trop c’est trop !
  7. Reste la question très importante de l’observance ou la négligence thérapeutique. Beaucoup de patients (probablement 1 sur 2) ne respectent ni les doses, ni la durée prévue du traitement et se plaignent alors de souffrir. Que leur dire ?
    On entend parler d’éducation thérapeutique pour promouvoir la compréhension et par conséquent, la nécessité de suivre le mieux possible les traitements prescrits : voilà un autre défi !

A chaque étape thérapeutique médicamenteuse et dans certaines situations, nous associons ou nous privilégions les massages, l’acupuncture, l’ostéopathie, le thermalisme, le yoga, les méthodes chinoises comme aide complémentaire souvent précieuse pour essayer de soulager.
Les lecteurs auront compris que traiter, c’est choisir  le bon traitement, c’est tenir compte du corps humain à traiter (nous parlons de « terrain »), prendre en considération les autres maladies déjà sous médicaments ; c’est faire comprendre que la bonne prise, sa régularité et sa durée restent garantes d’une meilleure efficacité.

C’est bien le moins que nous pouvons leur souhaiter

 

Traitement et pronostic des rechutes des hépatoblastomes en rechute
Yves Réguerre

L’hépatoblastome est une maladie particulièrement rare et son pronostic actuel est relativement favorable même dans les formes de haut risque grâce à des protocoles de traitement associant chimiothérapie à base de platine et chirurgie d’exérèse tumorale pouvant aller jusqu’à la transplantation hépatique. Les rechutes sont donc des évènements particulièrement rares et leur pronostic n’est actuellement pas clair. Un article publié ce mois-ci dans l’European Journal of Cancer reprend 59 rechutes d’hépatoblastomes traités entre 1990 et 2004 dans les protocoles SIOPEL 1, 2 et 3 qui ont enrôlés 695 malades. Ceci représente 11% des patients en rémission complète. Au diagnostic initial 42 patients avaient une maladie localisée et 17 une maladie métastatique. Le traitement initial avait comporté une chimiothérapie par cisplatine et doxorubicine et une chirurgie (hépatectomie partielle pour 47 et transplantation pour 11). La rechute est survenue localement pour 21, sur un mode métastatique pour 32 et de manière combinée pour 5. Le site des métastases était le poumon pour 27, le péritoine pour 4 et le SNC pour 1. La rechute est survenue avec un délai médian de 12 mois mais il existe des rechutes très tardives (4 à 115 mois). Le taux d’AFP était normal à la rechute pour 9 patients (seulement 3 d’entre eux avait un taux d’AFP normal au diagnostic). Le traitement a comporté une chimiothérapie pour 46 patients et une chirurgie pour 25 d’entre eux. Sept patients ont été traités par chirurgie seule et 5 ont reçu un traitement palliatif. Différents régimes de chimiothérapie ont été réalisés montrant une efficacité du carboplatine. Dans cette série 9 patients ont reçu des hautes doses de cyclophosphamide sans effet objectif. L’EFS à 3 ans est de 34% et l’OS de 43%. Les facteurs pronostic retrouvés en étude multivariée sont le taux bas d’AFP à la rechute et le stade PRETEXT IV au diagnostic initial. A noter que 4 des 5 patients ayant été traités par une transplantation hépatique en première ligne sont vivants.
Cet article montre donc que les rechutes d’hépatoblastome peuvent être traitées efficacement avec des protocoles proches de ceux utilisés en première ligne. Il met également en évidence la nécessité d’un suivi prolongé en raison de l’existence de rechutes tardives. Compte tenu des caractéristiques des rechutes décrites ici, ce suivi ci devra comporter une surveillance du taux d’AFP, un suivi échographique abdominal et une radiographie thoracique régulière.

Semeraro M, Branchereau S, Maibach R et al. Relapses in hepatoblastoma patients: Clinical Characteristics and outcome – Experience of the International Childhood Liver Tumour Strategy Group (SIOPEL). European Journal of Cancer (2013) 49, 915– 922.

 

miR-221, nouveau biomarqueur sérique dans les cancers du pancréas
Jean-Baptiste Bachet

Le cancer du pancréas est parmi les principales causes de décès par cancer dans les pays occidentaux (1). Au diagnostic, moins de 20% des patients peuvent bénéficier d'une chirurgie à visée curative en raison soit d'un envahissement vasculaire local soit du développement de métastases à distance (1). Un des principaux challenges est de pouvoir diagnostiquer ces cancers plus précocement et de pouvoir diagnostiquer en préopératoire les maladies avancées pour éviter une chirurgie inutile pouvant entraver la qualité de vie. Les miRNA sont de petites molécules d'ARN impliqués dans le contrôle de la traduction de gènes spécifiques, sont fréquemment dérégulés dans les cancers et détectables dans le sérum (2,3). Dans cette étude, les auteurs ont évalué les miR-221 et miR-375 qui ont été rapporté comme étant fréquemment surexprimés et réprimés en cas de cancer du pancréas, respectivement (4,5).

L'expression du miR-221 fut d'abord évaluée dans 18 cancers du pancréas, 5 échantillons de pancréas normaux et 5 lignées cellulaires de cancer du pancréas. Par rapport au pancréas normal, le niveau d'expression de miR-221 était significativement plus élevé dans les cancers du pancréas (p=0,0005) et dans les lignées cellulaires (p=0,019).

Les auteurs ont ensuite évalué l'expression de miR-221 et miR-375 dans le sérum de 47 patients avec un cancer du pancréas et de 30 volontaires sains. La concentration plasmatique de miR-221 était significativement plus élevé chez les patients avec un cancer du pancréas que chez les volontaires sains (p<0,0005) avec une aire sous la courbe (AUC) de 0,743. La concentration plasmatique de miR-375 tendait à être plus faible chez les patients avec un cancer du pancréas que chez les volontaires sains (p=0,064); l'AUC était de 0,573. Le ratio miR-221/miR-365 était significativement plus élevé chez les patients avec un cancer du pancréas (p<0,0001); AUC de 0,762. La concentration plasmatique de miR-221 chez les patients avec une lésion pancréatique bénigne (TIPMP, cystadénome séreux, pancréatite) était similaire à celle des volontaires sains (p=0,539) et significativement plus faible que chez les patients avec un cancer (p=0,016). La sensibilité, la spécificité et la capacité discriminante (tumeur bénigne vs cancer) était de 74%, 78% et 75%, respectivement.
Après détermination d'un seuil pour la concentration de miR-221 plasmatique, les auteurs ont comparé l'expression plasmatique de miR-221 à l'expression intra-tumorale chez 6 patients avec un cancer du pancréas. Chez ces 6 patients, la concentration intra-tumorale de miR-221 était plus de 100% supérieure à la concentration plasmatique. La concentration plasmatique de miR-221 a également été analysée avant et après résection pancréatique pour cancer chez 7 patients. La concentration plasmatique de miR-221 était significativement réduite après chirurgie (p=0,018). Ces données soutiennent que la mesure de la concentration plasmatique de miR-221 pourrait refléter la dynamique tumorale chez les patients avec un cancer du pancréas.

Les auteurs ont ensuite corrélés le niveau d'expression de miR-221 aux données clinico-pathologiques des 47 patients avec un cancer. Il existait une corrélation significative entre un niveau élevé de mir-221 et la présence de métastases à distance (p=0,041) et le statut de non résécabilité (p=0,021). Les taux de Ca 19-9, bilirubine et amylase n'était pas corrélé au taux de miR-221. Parmi les 10 tumeurs jugées non résécables, 7 n'avaient pu être jugées comme telles en préopératoire. Chez ces 10 patients, le taux de miR-221 plasmatique préopératoire permettait de distinguer ces patients des patients avec une tumeur résécable.

En conclusion, la concentration plasmatique de miR-221 semble être un biomarqueur prometteur pour la détection et le suivi des cancers du pancréas. Ce biomarqueur semble pronostique et pourrait aider à la prise de décision thérapeutique. D'autres études sur de plus larges séries de patients sont nécessaires.

Kawaguchi T, Komatsu S, Ichikawa D, et al. Clinical impact of circulating miR-221 in plasma of patients with pancreatic cancer. Br J Cancer 2013; 108:361-9.
1. Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer statistics 2009. CA Cancer J Clin 2009; 59(4):225-49.
2. Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementary to lin-4. Cell 1993; 75:843-54.
3. Chen X, Ba Y, Ma L et al. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases. Cell Res 2008; 18:997-1006.
4. Bloomston M, Frankel WL, Petrocca F et al. MicroRNA expression patterns to differentiate pancreatic adenocarcinoma from normal pancreas and chronic pancreatitis. JAMA 2007; 297:1901-1908.
5. Lee EJ, Gusev Y, Jiang J et al. Expression profiling identifies microRNA signature in pancreatic cancer. Int J Cancer 2007;120:1046-54.

 

Biphosphonates oraux et réduction du risque de cancer colorectal. Revue systématique et méta-analyse
Philippe Beuzeboc

Les biphosphonates (BPs) oraux sont largement utilisés pour leur action anti-ostéoclastique dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose chez les patients à risque.
Leur rôle anti-tumoral est controversé, même s’il a été montré que les BPs peuvent inhiber l’angiogenèse, l’invasion, l’adhésion et la progression tumorale dans des modèles expérimentaux (1).
Récemment, l’utilisation des BPs a été associée avec une réduction du risque de cancer du sein (2). Cet effet anti-tumoral dans les cancers du sein a été étayé sur le plan clinique par l’étude autrichienne ABCSG-12 (3) montrant le rôle de l’acide zolédronique en adjuvant dans la prévention des rechutes. Par contre les résultats de l’étude AZURE se sont révélés globalement négatifs, ne retrouvant un avantage que dans la population ménopausée.
En ce qui concerne les cancers colorectaux (CCR), il a été rapporté, sur le plan préclinique, une inhibition de la carcinogenèse dans un modèle de colite inflammatoire (4) ainsi que dans d’autres expériences une inhibition et une apoptose des cellules tumorales (5).
Depuis 2 ans, plusieurs études, évaluant l’association entre l’utilisation des BPs oraux et le risque de CCR, ont été publiées avec des résultats conflictuels.
Cette revue générale combinée à une méta-analyse (6) permet de faire le point. Elle a été réalisée à partir de 3 études cas-contrôles (représentant un total de 16 998 CCR et 108 197 cas contrôles) et une étude de cohorte (avec 94 405 individus exposés aux BPs et 283 181 non exposés).
Les résultats suggèrent une réduction du risque de CCR avec les BPs oraux (OR=0.87 (IC95%:0.78-0.97). Ce bénéfice n’est pas retrouvé en cas de traitement inférieur à un an. Cette étude n’apporte pas de précisions spécifiques concernant le type, la classe, la dose de biphosphonate. Les autres cofacteurs confondants comme le tabagisme, la consommation d’alcool, le BMI, l’utilisation d’aspirine n’ont aussi pas été pris en compte.
A défaut de conclusions claires, les données de cette méta-analyse apportent une nouvelle pierre aux éléments de preuve des propriétés anti-tumorales des BPs soulevant leur intérêt putatif dans certaines situations de traitement adjuvant...

1. Santini D, Virzi V, Fratto ME, et al. Can we consider zoledronic acid a new antitumor agent? Recent evidence in clinical setting. Curr Cancer Drug Targets 10:46-54, 2010.
2. Newcomb PA, Trentham-Dietz A, Hampton JM. Bisphosphonates for osteoporosis treatment are associated with reduced breast cancer risk. Br J Cancer 102:799-802, 2010.
3. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premeno- pausal breast cancer. N Engl J Med 360:679-691, 2009.
4. Sassa S, Okabe H, Nemoto N, et al. Ibadro- nate may prevent colorectal carcinogenesis in mice with ulcerative colitis. Anticancer Res 29:4615- 4619, 2009.
5. Seings L, Steinberg F, Schmidt H, et al. The bisphosphonate zoledronic acid inhibits the growth of HCT-116 colon carcinoma cells and induces tu- mor cell apoptosis. Apoptosis 13:782-789, 2008.
6. Thosani N, Thosani SN, Kumar S, Nugent Z, Jimenez C, Singh H, Guha S. Reduced Risk of Colorectal Cancer With Use of Oral Bisphosphonates: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Oncol. 2012 Dec 26.

Radiofréquence pour métastases hépatiques de cancer colorectal
Jean-Baptiste Bachet

La résection chirurgicale des métastases hépatiques permet actuellement d'obtenir des taux de survie de près de 50% à 5 ans chez des patients sélectionnés (1, 2). A l'inverse, en cas de métastases non résécables, les médianes de survie des patients sont de l'ordre de deux ans (3). La radiofréquence des lésions hépatiques, isolée ou combinée à une résection chirurgicale, est devenue une des armes thérapeutiques largement utilisée pour la destruction des métastases hépatiques. Néanmoins, cette technique n'a jamais été évaluée dans un essai randomisé et les données sur son efficacité proviennent d'études rétrospectives ou prospectives non comparatives (4, 5). Pour déterminer la valeur de la radiofréquence dans la prise en charge des patients avec des métastases hépatiques isolées non résécables, l'EORTC a débuté une étude de phase III randomisée comparant la radiofréquence et la chimiothérapie systémique (bras RF) à la chimiothérapie systémique seule (bras CT). En raison d'un rythme trop lent d'inclusion, cette étude fut amendée et convertie en une étude de phase II. Les résultats sont rapportés dans cet article.

Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient avoir moins de 10 métastases hépatiques (diamètre maximal de 4 cm, envahissement de moins de 50% du foie), non résécables chirurgicalement, mais pouvant être détruites par radiofréquence seule ou combinée à la chirurgie. La chimiothérapie systémique administrée dans les deux bras était du FOLFOX +/- bevacizumab, pour une durée de 6 mois, en l'absence de progression ou de toxicité.

119 patients ont été inclus dans cette étude : âge 63 ans ; sexe masculin 66,4% ; nombre médian de métastases hépatiques 4 ; métastases métachrones 57% et synchrones 43% ; antécédent de chimiothérapie adjuvante (délai > 12 mois) 17%; antécédent de chimiothérapie systémique pour métastases 14%; antécédent de résection chirurgicale de métastases hépatiques 16%.

Parmi les 60 patients du bras RF, 50 patients (83,3%) furent traités par radiofréquence et débutèrent la chimiothérapie systémique prévue : 30 eurent une radiofréquence seule, et 20 une radiofréquence combinée à une résection chirurgicale. Parmi les 10 patients n'ayant pas reçu le traitement protocolaire, 3 n'eurent pas de radiofréquence, 6 n'eurent pas de chimiothérapie systémique et aucune donnée n'était disponible pour un patient. 91% des radiofréquences furent réalisées durant une chirurgie ouverte. Le nombre médian de cycle de chimiothérapie administré était de 8,5 (de 0 à 12). Un décès post-opératoire secondaire à un sepsis fut rapporté.

Parmi les 59 patients du bras CT, 6 patients furent opérés (1 initialement en raison de métastases résécables et 5 après réponse à la chimiothérapie systémique). Deux patients eurent une résection chirurgicale avec radiofréquence après progression sous chimiothérapie. Le nombre médian de cycle de chimiothérapie administré était de 10 (de 1 à 12).

Après une médiane de suivi de 4,4 ans, les taux de survie à 30 mois étaient de 61,7% dans le bras RF [IC 95% : 48,2-73,9%] et de 57,6% dans le bras CT [IC 95% : 44,1-70,4%]; les survies globales étaient, respectivement, de 45,3 mois et de 40,5 mois [HR=0,74 ; IC 95% : 0,46-1,19 ; p=0,22]; les survies sans progression étaient, respectivement, de 16,8 mois et de 9,9 mois [HR=0,63 ; IC 95% : 0,42-0,95 ; p=0,025]. Le premier site de progression était hépatique chez 27 patients du bras RF (45%) versus 45 patients du bras CT (76,3%) (p<0,0001). Après progression, 88% des patients du bras RF et 86,8% du bras CT reçurent un traitement mais les patients du bras RF reçurent moins fréquemment une chimiothérapie systémique que ceux du bras CT (50% vs 83% ; p<0,001).


En conclusion, cette étude est la première étude randomisée ayant évalué l'efficacité de la radiofréquence chez les patients avec des métastases hépatiques isolées non résécables de cancer colorectal. La destruction des métastases par radiofréquence est associée à une augmentation significative de la survie sans progression dans cette étude. Néanmoins, ce bénéfice ne se traduit pas en termes de survie globale, potentiellement en raison d'un déséquilibre dans les traitements reçus après progression entre les deux bras.


> Ruers T, Punt C, Van Coevorden F, et al. Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non-resectable colorectal liver metastases: a randomized EORTC Intergroup phase II study (EORTC 40004). Ann Oncol 2012;23:2616-26.
1. Kopetz S, Chang GJ, Overman MJ et al.
Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. J Clin Oncol 2009;27:3677-83.
2. Mitry E, Fields AL, Bleiberg H et al.
Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol 2008;26:4906-11.
3. Tol J, Koopman M, Cats A et al.
Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N engl J Med 2009;360:563-72.
4. Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM et al.
Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 2004;239:818-25.
5. Siperstein AE, Berber E, Ballem N et al.
Survival after radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: 10-year experience. Ann Surg 2007;246:559-565.

 

Cancer gastrique, l'intérêt d'une chimiothérapie de 2ème ou 3ème ligne définitivement démontré ! Cancer gastrique, l'intérêt d'une chimiothérapie de 2ème ou 3ème ligne définitivement démontré !
Jean-Baptiste Bachet

Le cancer gastrique est l'un des cancers digestifs les plus fréquents, en particulier en Asie (1). En première ligne métastatique, une combinaison de fluoropyrimidine et de sel de platine est considérée comme un standard (2). Dans le sous-groupe des patients avec un cancer gastrique exprimant HER2, l'ajout du trastuzumab à la combinaison 5FU-cisplatine est associée à une augmentation significative de la survie globale (3).

A la conception de cette étude, l'intérêt d'une chimiothérapie de 2ème ligne était suggéré dans des études de phase II mais non clairement démontré. Dans cette étude de phase III randomisée, les auteurs ont évalué l'intérêt d'une chimiothérapie de 2ème ou 3ème ligne par docétaxel ou irinotecan en monothérapie chez des patients ayant progressé sous fluoropyrimidine et sel de platine, administrés de manière concomitante ou consécutive.

Les patients étaient randomisés selon un ratio 2/1 entre chimiothérapie et soins de confort. Les protocoles utilisés dans le bras chimiothérapie étaient : soit docétaxel 60 mg/m² à J1, un cycle tous les 21 jours ; soit irinotecan 150 mg/m² à J1, un cycle tous les 14 jours. Dans les deux bras, les patients recevaient des soins de confort optimaux.

De septembre 2008 à septembre 2010, 202 patients ont été inclus dans cette étude dont 9 patients non-éligibles. Les caractéristiques des patients au diagnostic étaient similaires dans les deux bras : âge médian 56 ans (31-83); sexe masculin 68%; nombre de ligne de chimiothérapie antérieure : 1 n=148 (73%) et 2 n=54 (27%); antécédent de chirurgie 21% et de traitement adjuvant 15%; indice de performance : 0 n=108 (54%) et 1 n=94 (47%); nombre de site métastatique : 1 n=70 (35%) et ≥2 n=132 (65%); sites métastatiques : péritoine 45%, hépatique 28%, adénopathie 44%, poumon 9% et os 6% ; intervalle libre de chimiothérapie < 3 mois n=149 et ≥ 3 mois n=53. La médiane de suivie était de 20 mois. Les chimiothérapies de 1ère ligne les plus fréquemment utilisées étaient : combinaison de fluoropyrimidine et cisplatine +/- épirubicine (68%) et chimiothérapie à base d'oxaliplatine (26%). Chez les 54 patients qui avaient déjà reçu 2 lignes de chimiothérapie, les protocoles de 2ème ligne utilisés étaient : fluoropyrimidine en monothérapie (65%), combinaison de fluoropyrimidine et cisplatine ou oxaliplatine (18%), docétaxel (9%) et irinotecan (8%). Dans cette étude, le choix de la chimiothérapie (docétaxel ou irinotecan) était effectué par les investigateurs. Néanmoins, aucune différence ne fut observée entre les patients traités par irinotecan et ceux traités par docétaxel.

Les protocoles de chimiothérapie furent globalement bien tolérés. Les principaux effets secondaires de grade 3-4 étaient : dans le bras docétaxel, neutropénie 15%, anémie 30% et asthénie 26%; dans le bras irinotecan, neutropénie 18%, anémie 32% et asthénie 10%. La dose intensité était de 95% avec le docétaxel et de 93% avec l'irinotecan.
Parmi les 66 patients traités avec le docétaxel (42 avec lésions mesurables), 7 eurent une réponse partielle et 18 une stabilité de la maladie pour une durée médiane de traitement de 4,4 mois. Parmi les 60 patients traités avec l'irinotecan (50 avec lésions mesurables), 5 eurent une réponse partielle et 21 une stabilité de la maladie pour une durée médiane de traitement de 4,2 mois.

En intention de traiter, la survie globale était de 3,8 mois [IC 95% : 3,1-4,5] dans le bras soins de confort et de 5,3 mois [IC 95% : 4,1-6,5] dans le bras chimiothérapie [HR=0,657 ; IC 95% : 0,485-0,891 ; p=0,007]. Il n'existait pas de différence en fonction du type de chimiothérapie, docétaxel [5,2 mois ; IC 95% : 3,8-6,6] ou irinotecan [6,5 mois ; IC 95% : 4,5-8,5] (p=0,116).

En analyse multivariée, les facteurs pronostiques indépendants étaient : indice de performance [0 vs 1; HR=2,035 ; IC 95% : 1,493-2,775 ; p<0,001], intervalle libre de chimiothérapie (< 3 mois vs ≥ 3 mois ; HR=0,638 ; IC 95% : 0,448-0,910 ; p=0,013] et nombre de ligne de chimiothérapie antérieure [1 vs 2 ; HR=1,811 ; IC 95% : 1,266-2,589 ; p=0,001].

Par rapport au bras soins de confort, significativement plus de patients du bras chimiothérapie reçurent une Xème ligne de chimiothérapie (40% vs 22%; p=0,011), le plus souvent du sunitinib ou de l'évérolimus (n=52; 77%) dans le cadre d'un essai thérapeutique.

En conclusion, cette étude confirme l'intérêt d'une chimiothérapie de 2ème ou 3ème ligne dans le cancer gastrique. Ces données sont concordantes avec celles rapportées par Thuss-Patience et al (4). En monothérapie, le docétaxel et l'irinotecan semblent globalement donner les mêmes résultats dans cette indication mais le FOLFIRI est plus largement utilisé en France (5,6).

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La metformine, bénéfique en cas de cancer colorectal ?
Jean-Baptiste Bachet

Les patients avec un diabète non insulinodépendant mal contrôlé et des glycémies élevées ont une prévalence plus élevée de polypes adénomateux du côlon droit, et un plus grand nombre de polypes et d’adénomes colorectaux (1). Les patients avec un DNID ont un risque augmenté de cancer colorectal avec un risque relatif de 1,30 (IC 95% : 1,2-1,4) dans une méta-analyse de 15 études (2). Ils sont également à sur-risque de cancer du pancréas, du foie, de l’endomètre, du sein (3). La metformine est un biguanide largement prescrit en cas de DNID. Il a été rapporté que les patients avec un DNID traités par metformine avaient un risque moindre de développer un cancer (1,08 ; IC 95% : 0,96-1,21) que les patients traités par metformine et sulfamide (1,36 ; IC 95% : 1,19-1,54) ou par insuline (1,42 ; IC 95% : 1,27-1,60) (4). Une étude coréenne récente a par ailleurs rapporté que la prise de metformine était associée à une réduction de la mortalité globale chez les patients opérés d’un cancer colorectal de stade III (5). Dans cette étude, les auteurs ont évalué la valeur pronostique de la prise de metformine chez les patients avec un cancer colorectal (CCR).
De 2004 à 2008, 424 patients (8,9%) parmi les 4758 pris en charge pour un CCR au MD Anderson avaient un DNID au diagnostic. L’âge moyen des 424 patients était de 62,7 ans et le sexe ratio de 2 hommes pour 1 femme. Parmi ces 424 patients, 208 (49%) étaient traités par metformine. Il n’existait pas de différence significative pour le sexe, l’âge, la race, l’indice de masse corporelle (IMC), la prise d’aspirine, le stade TNM et le site de la tumeur primitive entre les 208 patients traités par metformine et les 216 autres. Les stades TNM au diagnostic des deux groupes de patients, metformine vs autres, étaient, respectivement : stade I-II 23,8% (n=48) vs 22% (n=46) ; stade III 36,9% (n=80) vs 44% (n=92) ; stade IV 36,6% (n=74) vs 34% (n=71).
194 patients (45,8%) étaient décédés à la date de point pour une survie globale de 70,7 mois (IC 95% : 62,3-79,1). Les patients traités par metformine avaient une survie significativement plus longue que les autres : 82,5 mois (IC 95% : 69,9-94,9) vs 60,9 mois (IC 95% : 49,3-72,5) (p=0,002). Une différence significative de survie était observée chez les patients avec un CCR de stade I-II et de stade III. Les survies globales estimées étaient de 89,7 mois (54,6-124,8) chez les patients traités par metformine et de 71,5 mois (63,8-79,2) chez les autres (p=0,002). Il n’existait pas de différence significative chez les patients avec un CCR de stade IV. Dans le sous-groupe de patients avec un cancer du rectum traité par radiochimiothérapie, il existait une tendance non significative pour une meilleure réponse histologique (≤ 10% de cellules tumorales) chez les patients traités par metformine : 14/19 (74%) vs 9/19 (47%) (p=0,09). Après ajustement sur l’âge, le sexe, la race, l’IMC, la prise d’aspirine et le stade TNM initial du CCR, les patients traités par metformine avaient une survie globale significativement plus longue [HR=0,6 ; IC 95% : 0,5-0,8]. La prise en compte de l’IMC comme variable catégorielle ou continue ne modifiait pas l’absence de valeur pronostique de l’IMC au diagnostic.
En conclusion, les résultats rapportés dans cette étude renforcent les données existantes sur une potentielle valeur pronostique de la prise de metformine chez les patients avec un DNID. En plus des données sur la diminution d’incidence des cancers, la prise de metformine avait déjà été rapportée comme étant un facteur de bon pronostique chez les patients avec un cancer du pancréas, un hépatocarcinome, un cancer de l’ovaire ou du sein. Plusieurs mécanismes pourraient expliquer les bénéfices observés (suggérés) de la prise de metformine. En intracellulaire, celle-ci pourrait activer la protéine LKB1 et la voie AMPK, et réduire ainsi la consommation énergétique cellulaire. De plus, l’activation de LKB1 est associée in vitro à une inhibition de la protéine mTOR et de la prolifération cellulaire (6). La metformine pourrait également induire de l’apoptose en activant des caspases et avoir des effets immunomodulateurs. Toutes ces données poussent à poursuivre les travaux de recherche sur les effets anti-tumoraux de la metformine et à évaluer sa valeur pronostique dans des essais prospectifs.

> Garrett CR, Hassabo HM, Bhadkamkar NA, et al. Survival advantage observed with the use of metformin in patients with type II diabetes and colorectal cancer. Br J Cancer 2012;106:1374-8.

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Cellules endothéliales circulantes et efficacité du bevacizumab
Jean-Baptiste Bachet

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'ajout du bevacizumab à une polychimiothérapie est associé à une augmentation significative de la survie sans progression et de la survie globale en 1ère et en 2ème ligne thérapeutique (1-3). Il n'existe actuellement pas de facteurs prédictifs du bénéfice du bevacizumab et son efficacité ne peut être évaluée qu'après 2 mois de traitement selon des critères radiologiques (4). Les cellules endothéliales circulantes (CEC) ont été rapportées comme un biomarqueur prometteur de l'efficacité des anti-angiogéniques. Les CEC sont des cellules matures, issues de la paroi des vaisseaux. Un taux élevé de CEC est observée en cas de lésions de l'endothélium ou de dysfonctionnement de celui-ci. Actuellement, des résultats contradictoires ont été rapportés sur la valeur pronostique ou prédictive des CEC durant un traitement anti-angiogénique (5,6). Dans cet article, les auteurs ont évalué la valeur du taux de CEC avant et après traitement sur l'efficacité d'une chimiothérapie de 1ère ligne combinant bevacizumab, fluoropyrimidine et irinotecan chez des patients inclus dans une étude de phase II prospective.
Dans cet essai de phase II, les patients étaient randomisés entre deux bras : un bras XELIRI-bevacizumab (un cycle tous les 21 jours) et un bras FOLFIRI-bevacizumab (un cycle tous les 14 jours). En cas de contrôle tumoral après 6 mois, un traitement d'entretien par bevacizumab seul (7,5 mg/kg toutes les 3 semaines) était poursuivi jusqu'à progression. Les CEC étaient mesurées avant le 1er cycle (à J1) dans les deux bras et à la fin du 1er cycle : à J22 pour le bras XELIRI et J15 pour le bras FOLFIRI.
Parmi les 145 patients inclus dans cette étude de phase II randomisée entre mars 2006 et janvier 2008, 99 patients participèrent à l'étude ancillaire sur les CEC. Des prélèvements sanguins pour quantification des CEC étaient disponibles à J1 pour 97 patients (98%), après le 1er cycle pour 91 patients (92%) et aux deux moments pour 89 patients (90%). Le nombre de CEC à J1 était significativement plus élevé chez les patients avec un état général altéré : OMS 1-2 : 17/ml vs OMS 0 : 12/ml. Il n'existait pas de différence selon le score de Köhne, le sexe, l'âge, le site de la tumeur primitive, le nombre de site métastatique, et le bras de traitement.
Le nombre de CEC à J1 n'était pas corrélé à la réponse tumorale mais était plus faible chez les patients avec un contrôle de la maladie à 6 mois : 15/ml vs 32/ml (p=0,01). Le nombre de CEC après un cycle de traitement (médiane : 18/ml) était plus faible en cas de réponse (13/ml vs 22/ml; p=0,03) ou de contrôle tumoral (14/ml vs 26/ml; p=0,03). Il n'existait pas de corrélation significative entre la variation du nombre de CEC (entre J1 et la fin du 1er cycle)  et la réponse au traitement.
Pour l'analyse, les patients ont ensuite été dichotomisés selon qu'ils avaient ou non un nombre de CEC supérieur au 75ème percentile. Les patients avec un nombre de CEC élevé à J1 avaient un taux de survie sans progression à 6 mois significativement plus faible (p<0,01). Les patients avec un nombre de CEC élevé après le 1er cycle avaient un taux de réponse (p=0,03) et un taux de survie sans progression à 6 mois (p=0,04) significativement moins élevés. Après une médiane de suivi de 36 mois, les patients avec un nombre de CEC élevé à J1 avaient une survie sans progression plus courte que les autres (7,6 mois vs 9,8 mois ; p=0,02). Il n'existait par contre pas de corrélation entre le nombre de CEC après le 1er cycle et la survie sans progression (8,4 mois vs 9,4 mois ; p=0,75). Il n'existait pas non plus de corrélation entre le nombre de CEC à J1 (19,8 mois vs 26,1 mois ; p=0,13) ou après le 1er cycle (22,0 mois vs 25,6 mois ; p=0,84) et la survie globale.
En analyse multivariée, le nombre de CEC à J1 était le seul facteur pronostique indépendant du taux de survie sans progression à 6 mois (p<0,01) et était un facteur pronostique indépendant de la survie sans progression (p=0,02) comme le score de Köhne (p=0,02). Le nombre de CEC après le 1er cycle était corrélé à la réponse tumorale (p=0,03). Le score de Köhne était le seul facteur pronostique significatif pour la survie globale.
Les auteurs ont ensuite classé les patients en 4 sous-groupes en fonction d'un nombre de CEC supérieur ou non au 75ème percentile à J1 et après le 1er cycle. Les patients avec un nombre de CEC élevé lors des deux mesures avaient un taux de réponse objective [36% vs 74% ; OR=0,5 ; p=0,05] et un taux de survie sans progression à 6 mois [42% vs 89% ; OR=11,2 ; p<0,01] significativement plus faibles que les patients avec un nombre de CEC bas lors des deux mesures. Les patients avec un nombre de CEC élevé lors de l'une des deux mesures avaient un pronostique intermédiaire. En analyse multivariée, la classification en 4 sous-groupes selon les CEC était le seul facteur pronostique indépendant de la réponse tumorale (p=0,025) et du taux de survie sans progression à 6 mois (p=0,007).

En conclusion, le nombre de CEC avant traitement et précocement après traitement semble être un facteur pronostique de la réponse tumorale et de la survie sans progression dans cette étude. L'absence de bras contrôle sans bevacizumab ne permet pas de déterminer si les CEC sont un facteur pronostique biologique du cancer colorectal métastatique ou un facteur prédictif du bénéfice d'un traitement anti-angiogénique. D'autres études sur des effectifs plus larges de patients et avec un bras contrôle sans bevacizumab sont nécessaires pour répondre à cette question et confirmer ces résultats.

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Le cancer colorectal de stade I-II : les cellules tumorales isolées sont-elles la solution ?
Jean-Baptiste Bachet

L'envahissement ganglionnaire, le stade N, est actuellement le principal facteur pronostique pris en compte pour l'administration d'une chimiothérapie adjuvante après chirurgie à visée curative d'un cancer colorectal non métastatique. En cas de cancer de stade I ou II, le risque de récidive à 5 ans est de l'ordre de 15% à 20% et les recommandations actuelles sont de discuter en RCP, au cas par cas, l'indication d'une chimiothérapie adjuvante en fonction des autres facteurs pronostiques clinico-histologiques : perforation, occlusion, T4, tumeur indifférenciée, emboles lympathiques et/ou vasculaires, nombre de ganglions < 12, phénotype MSI... (1,2)  L'envahissement ganglionnaire peut se définir en 3 stades : la métastase ganglionnaire avec un implant métastatique de plus de 0,2 cm, la micrométastase comprise entre 0,002 et 0,2 cm et la cellule tumorale isolée de < 0,002 cm, détectable en immunohistochimie ou biologie moléculaire (3). La prévalence des cellules tumorales isolées dans les ganglions des cancers colorectaux n'est pas bien déterminée, de même que la valeur pronostique de celles-ci (4-6).

Dans cet article, les auteurs ont évalué la valeur pronostique de la présence de cellules tumorales isolées dans les ganglions de patients opérés d'un cancer colorectal de stade I ou II. Dans cette série monocentrique rétrospective, 767 patients furent opérés d'un cancer colorectal de octobre 2003 à août 2007, parmi lesquels 312 patients (43,5%) avaient un cancer de stade I ou II. Les patients ont été suivis tous les 6 mois pendant 2 ans puis tous les ans jusqu'à 5 ans. La médiane de suivi était de 67 mois. A partir de tous les ganglions examinés (5313), les cellules tumorales isolées furent recherchées en immunohistochimie en utilisant un anticorps anti-cytokeratine reconnaissant les cellules épithéliales (Ac monoclonal souris MNF116) sur deux lames histologiques de chaque ganglion.

Il existait une corrélation significative entre la présence d'emboles vasculaires et le stade T [OR=2,81; IC 95% : 1,71-4,61; p<0,001]. La moyenne de ganglions par patients était de 17 (de 5 à 107). Des cellules tumorales isolées (CTI) furent retrouvées chez 185 patients (59%). Des CTI étaient présentes chez 16% des cancers pT1 (n=38), 52% des pT2 (n=91), 71% des pT3 (n=170), 100% des pT4a (n=9) et 50% des pT4b (n=50%). En comparant les stades pT1-2 vs pT3-4, il existait une corrélation significative entre le stade T et la présence de CTI [OR=3,71; IC 95% : 2,24-6,15; p<0,001]. La présence de CTI était corrélée à la nécrose tumorale (p=0,001), l'engainement péri-nerveux (p=0,004) et le nombre de ganglions examinés (p<0,001). La présence de CTI était corrélée au stade [I vs II; OR=3,61; IC 95% : 2,12-5,82; p<0,001]. Il n'existait par contre pas de corrélation avec le sexe, l'âge, le site du cancer, le type histologique, le grade tumoral ou l'invasion vasculaire.

Une récidive survint chez 31 des 312 patients (10%) parmi lesquels 25 avaient des CTI positives (81%). La prévalence d'une récidive parmi les patients avec des CTI positives étaient de 14 % vs 4,7% pour ceux sans CTI. En analyse univariée, le statut CTI était le seul facteur pronostic de récidive [HR=3,00; IC 95% : 1,23-7,32; p=0,013]. En analyse multivariée, la présence de CTI était le seul facteur pronostique de récidive [HR=3,00; IC 95% : 1,23-7,32; p=0,013].

En conclusion, la présence de CTI positives était le seul facteur pronostique indépendant de récidive dans cette étude monocentrique. Le risque de récidive était de 14% en cas de CTI positive versus 5% en cas de CTI négative. 59% des patients avaient des CTI positives et l'utilisation de ce marqueur pronostique amènerait à "surtraiter" de nombreux patients en adjuvant. Avant toute application en routine, ces données doivent être confirmées sur des séries plus larges et multicentriques de patients.

> Mescoli C, Albertoni L, Pucciarelli S, et al. Isolated tumor cells in regional lymph nodes as relapse predictors in stage I and II colorectal cancer. J Clin Oncol 2012;30:965-971.
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La combinaison erlotinib+GEMOX n’est pas supérieure au GEMOX dans les cancers des voies biliaires
Jean-Baptiste Bachet


Le traitement chirurgical des cancers des voies biliaires est le seul traitement curatif mais le diagnostic est le plus souvent fait à un stade avancé et seule une minorité de patients peut être opérée. Dans une étude de phase II ayant comparé 3 bras (soins de support, 5FU bolus et GEMOX), le GEMOX était associé à une augmentation significative du taux de réponse, de la survie sans progression et de la survie globale chez les patients avec un cancer avancé (1). La combinaison Gemcitabine-Cisplatine est actuellement le traitement standard depuis une étude de phase III randomisée ayant démontré que cette combinaison augmentait significativement la survie globale par rapport à la Gemcitabine seule [11,7 mois vs 8,1 mois ; HR=0,64 ; IC 95% : 0,52-0,80 ; p<0,001] (2). Le GEMOX est une alternative (1,3-5). L’erlotinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant l’EGFR (« epidermal groowth factor receptor ») qui a démontré un bénéfice modéré en combinaison avec la gemcitabine dans les adénocarcinomes du pancréas.(6) Dans cet article, les auteurs rapportent les résultats d’une étude de phase III ayant comparé une combinaison erlotinib+GEMOX au GEMOX chez des patients avec un cancer des voies biliaires métastatiques.

Le protocole GEMOX était : Gemcitabine 1000 mg/m² en 100 min à J1 et oxaliplatine 100 mg/m² en 2h à J2, un cycle tous les 14 jours. L’erlotinib était administré à la dose de 100 mg/j en continu.

268 patients ont été inclus dans cette étude, 133 dans le bras GEMOX et 135 dans le bras erlotinib+GEMOX. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient similaires dans les deux bras à l’exception du site de la tumeur primitive avec une légère prédominance de cholangiocarcinome dans le bras GEMOX+erlotinib (71% vs 63%) et moins de cancer de la vésicule biliaire (26% vs 35%). L’âge médian des patients était de 60 ans, près de 20% des patients avaient été opérés antérieurement, 10% avaient eu une radiothérapie et moins de 10% une chimiothérapie adjuvante. Le site métastatique le plus fréquent était le foie controlatéral (>72%) et deux tiers des patients avaient des métastases extra-hépatiques.
Le nombre médian de cycle était de 6 (1-30) dans le bras GEMOX et de 7 (1-38) dans le bras erlotinib-GEMOX. La durée médiane de traitement était similaire dans les deux bras (GEMOX 2,4 mois vs erlotinib+GEMOX 3,0 mois ; p=0,204). Les causes d’arrêt de traitement furent : progression de la maladie 68% ; complications 20% ; retrait de consentement 3%. Les deux traitements furent globalement bien tolérés. L’effet secondaire de grade 3-4 le plus fréquent était une neutropénie fébrile (< 10 patients par bras). Les autres effets secondaires, myélosuppression et élévation des enzymes hépatiques principalement, étaient le plus souvent transitoires et facilement contrôlables. Dans le bras GEMOX, 43% des patients eurent une réduction de dose et 6% arrêtèrent le traitement en raison d’effets secondaires. Dans le bras erlotinib-GEMOX, 64% des patients eurent une réduction de dose et 9% arrêtèrent le traitement en raison d’effets secondaires. Aucun décès toxique ne fut rapporté.

Les réponses objectives purent être évaluées chez 240 patients. Le taux de réponse objective était significativement plus élevé dans le bras erlotinib+GEMOX (30% vs 16% ; p=0,005). Le taux de contrôle tumoral était identique dans les deux bras (GEMOX 67% vs 66%). La durée médiane de réponse était de 6,8 mois dans le bras GEMOX et de 6,4 mois dans le bras erlotinib-GEMOX. En intention de traiter, les survies sans progression étaient de 4,2 mois (IC 95% : 2,7-5,7) dans le bras GEMOX et de 5,8 mois (IC 95% : 4,6-7,0) dans le bras erlotinib+GEMOX [HR=0,80 ; IC 95% : 0,61-0,03 ; p=0,087]. Les survies globales étaient identiques dans les deux bras, 9,5 mois (IC 95% : 7,5-11,5) dans le bras GEMOX et 9,5 mois (IC 95% : 7,6-11,4) dans le bras erlotinib+GEMOX [HR=0,93 ; IC 95% : 0,69-1,25 ; p=0,611].
En analyse univarié, les facteurs pronostiques étaient le site de la tumeur primitive (cholangiocarcinome vs autre, 5,9 vs 4,0 mois ; p=0,048), l’indice de performance (0 vs 1-2, 5,5 vs 3,8 mois; p=0,031), des métastases hépatiques uniques (oui vs non, 6,8 vs 4,4 mois ; p=0,02). Les patients du bras erlotinib ayant eu un rash cutané de grade 2 ou plus avaient une survie sans progression significativement plus longue que les autres (7,4 vs 5,1 mois ; p=0,031). 39% des patients du bras GEMOX et 33% des patients du bras erlotinib+GEMOX reçurent une 2ème ligne de chimiothérapie.

En conclusion, l’ajout de l’erlotinib au GEMOX n’est pas associé à une augmentation de la survie globale. Les patients du bras erlotinib+GEMOX avaient une survie sans progression plus longue que ceux du bras GEMOX mais cette différence est en partie expliquée par un plus grand nombre de cholangiocarcinome dans le bras erlotinib.

> Lee J, Park SH, Chang HM, et al. Gemcitabine and oxaliplatin with or without erlotinib in advanced biliary-tract cancer: a multicentre open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):181-8. Epub 2011 Dec 20.
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Hépatectomie en deux temps : une stratégie efficace
Jean-Baptiste Bachet

La chirurgie des métastases hépatiques combinée à une chimiothérapie péri-opératoire est devenue le traitement standard chez les patients avec des métastases hépatiques résécables de cancer colorectal (1). Chez les patients avec des métastases hépatiques diffuses, bilobaires et potentiellement résécables, une stratégie agressive combinant une chimiothérapie première puis, en cas de réponse, une chirurgie bilobaire en deux temps a été rapportée comme améliorant le pronostic (2). Plusieurs séries chirurgicales non comparatives ont rapporté des survies prolongées après une telle stratégie (3-5). Néanmoins, le bénéfice réel d'une telle intervention reste en partie controversé, notamment depuis le développement des polychimiothérapies (FOLFOX, FOLFIRI) combinées aux thérapies ciblées (bevacizumab, panitumumab, cetuximab). Dans cet article, les auteurs rapportent les résultats d'une étude rétrospective ayant comparé la survie de patients ayant eu au moins le 1er temps d’une chirurgie hépatique en deux temps, à la survie de patients n'ayant eu qu'un traitement médical pour leurs métastases hépatiques.

De 2002 à 2010, les données cliniques de 890 patients ayant eu une résection hépatique pour des métastases hépatiques de cancer colorectal (MHCCR) et de 879 patients ayant eu seulement un traitement médical ont été prospectivement colligées. Les patients ayant eu au moins le 1er temps d'une chirurgie hépatique en deux temps pour la résection de leur MHCCR ont été inclus dans un 1er groupe "chirurgie". A partir des 879 patients n'ayant eu qu'un traitement médical, un deuxième groupe de patients fut sélectionné (groupe médical), les patients étant appariés par rapport à ceux du 1er groupe sur l'indice de performance, l'absence de lésion extra-hépatique, l'extension des métastases hépatiques et la réponse à la 1ère ligne de chimiothérapie. Les patients du groupe "médical" devaient être en vie à 1 an de l'initiation de la chimiothérapie.
65 patients ont été inclus dans le groupe "chirurgie" et 62 patients dans le groupe "médical". Les caractéristiques initiales des patients pour les groupes "chirurgie" vs "médical" étaient, respectivement : âge médian 52 ans vs 54 ans; tumeur primitive rectale 28% vs 18% ; ganglions envahis 72% vs 69% ; métastases hépatiques synchrones 80% vs 84% ; nombre médian de métastases hépatiques 6 vs 5,5 ; diamètre tumoral médian 4 cm vs 4 cm ; 1ère ligne de chimiothérapie 5FU+Oxalipatine 71% vs 66%, 5FU+Irinotecan 29% vs 34%, Bevacizumab 74% vs 61% ; réponse objective selon RECISTs 28% vs 62% (37% de stabilité dans le groupe "chirurgie"). 45 des 65 patients du groupe "chirurgie" eurent une embolisation portale.

Parmi les 65 patients du groupe « chirurgie », 19 patients (29%) eurent la résection du primitif dans le même temps que le 1er temps de la chirurgie hépatique. Le taux de complication post-op après le 1er temps chirurgical était significativement plus élevé chez les patients ayant eu dans le même temps la résection du primitif (42% vs 17%; p=0,003). Parmi les 65 patients, 47 patients (72%) eurent le 2ème temps de la chirurgie hépatique après un intervalle de temps de 8 +/- 4 semaines. Parmi ces 47 patients, 9 patients (19%) eurent une progression de la maladie entre le 1er et le 2ème temps chirurgical et durent reprendre une chimiothérapie d'intervalle. 30 patients (64%) eurent une résection R0 après les deux temps opératoires. La mortalité post-op était de 2% dans les 30 jours et de 6% (3 patients) dans les 90 jours, tous les décès étaient secondaires à une insuffisance hépatique. Au total, le taux de complication majeure après le 1er ou le 2ème temps chirurgical était de 22% (14 patients).

18 (33%) des 65 patients ne purent avoir le 2ème temps chirurgical en raison d’une progression de la maladie après le 1er temps chirurgical pour 11 patients ou d’une impossibilité technique chez 7 patients (volume hépatique restant insuffisant, complications post-op, thrombose porte).

Les caractéristiques initiales des patients des groupes « chirurgie » et « médical » n’étaient pas différentes. Tous les patients du groupe « médical » avaient eu une réponse objective initialement. Après un suivi médian de 50 mois, les patients du groupe « chirurgie » avaient une survie globale significativement plus longue que ceux du groupe « médical » : taux de survie à 3 ans et à 5 ans, respectivement, 67% vs 41% et 51% vs 15% ; p=0,005. Le bénéfice de survie était surtout important chez les patients ayant eu les deux temps de la chirurgie hépatique avec des taux de survie à 3 ans de 84% et à 5 ans de 64% (p<0,001). A contrario, il n’existait pas de bénéfice de survie chez les patients n’ayant eu que le 1er temps de la chirurgie (taux de survie à 3 ans 13% vs 42% ; p=0,12). A la fin du suivi, une récidive était survenue chez 27 des 47 patients (62%) ayant eu une résection hépatique R0.

Dans le groupe « chirurgie », les facteurs pronostiques en analyse multivariée étaient : la survenue d’une complication post-op majeure et l’absence de 2ème temps chirurgical. Un nombre de métastases > 7 était un facteur de mauvais pronostique en univariée mais pas en multivariée.

En conclusion, cette étude confirme que chez des patients sélectionnés avec des MHCCR potentiellement résécables une stratégie agressive combinant chimiothérapie première puis hépatectomie en deux temps est associée à une augmentation significative de la survie globale. Ces techniques chirurgicales doivent être réalisées par des équipes chirurgicales expertes et les indications discutées en RCP.

Il est à noter que dans cette étude, les patients avec des métastases potentiellement résécables étaient vus très précocement par un chirurgien pour juger de la potentielle résécabilité des MHCCR, avant même l’initiation d’une chimiothérapie. Cet avis chirurgical initial permet de définir au mieux les possibilités de traitement et d’adapter le nombre de cycles de chimiothérapie à la stratégie thérapeutique et au risque d’hépatotoxicité.

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Le surpoids et un diabète non-insulino-dépendant sont des facteurs de mauvais pronostic en cas de cancer colorectal
Jean-Baptiste Bachet

Une surcharge pondérale et un diabète non insulinodépendant (DNID) sont des facteurs de risque établis de cancer colorectal (CCR) et de mortalité mais peu d’études ont évalué leur impact spécifique sur le pronostic des patients avec un CCR (1, 2). Deux études ont rapporté que les femmes obèses avant le diagnostic de CCR avaient un risque majoré de décès de toutes causes par rapport aux femmes non obèses (3, 4). Dans d’autres études, l’IMC n’avait que peu d’impact sur la survie. De la même manière, plusieurs études ont rapporté une augmentation de la mortalité des patients avec un CCR et un diabète (5, 6). Deux études de cohorte ont été menées pour évaluer l’impact de l’indice de masse corporelle (IMC) d’une part et l’impact d’un DNID et de l’insuline d’autre part sur la survie globale, la survie spécifique au CCR et la survie spécifique aux maladies cardiovasculaires (MCV). Ces deux études ont été menées à partir d’une cohorte prospective initiée en 1992 dans laquelle 181 294 patients sans CCR initialement ont été inclus.

1ère étude : 2303 patients avec un CCR non métastatique ont été inclus dans l’étude sur l’impact de l’IMC : cancer du côlon n=1696 et cancer du rectum n=607 ; cancer localisé n=1168 et cancer T4 ou N+ n=1135 ; 1291 hommes et 1012 femmes.
Les patients avec un IMC ≥ 30 étaient plus fréquemment des hommes, avaient un niveau éducatif moins élevé, étaient moins souvent fumeurs, faisaient moins d’activité physique, avaient plus fréquemment une hypertension artérielle et un diabète, et mangeaient plus souvent de la viande rouge. Il n’existait par contre pas de différence entre les patients obèses et les autres concernant l’âge au diagnostic, le stade du CCR, le grade tumoral, les antécédents familiaux et la prise en charge initiale du CCR. Un IMC ≥ 30 avant le diagnostic de CCR était associé à un risque augmenté de 30% de décès de toutes causes [RR=1,30 ; IC95% : 1,06-1,58], de 35% de décès spécifique au CCR [RR=1,35 ; IC95% : 1,01-1,80] et de 68% de décès spécifique aux MCV [RR=1,68 ; IC95% : 1,07-2,65]. Il n’existait pas d’hétérogénéité en fonction du sexe. En analyse multivariée, l’obésité était associée à une augmentation du risque de mortalité spécifique par MCV mais il n’existait pas d’augmentation de mortalité toutes causes confondues ou de mortalité secondaire au CCR.

2ème étude : 2278 patients avec un CCR non métastatique ont été inclus dans l’étude sur l’impact du DNID et de l’insuline. 393 patients (17%) avaient un DNID avant le diagnostic de CCR. Les patients avec un CCR et un DNID étaient plus vieux, plus souvent obèses, mangeaient plus de viande rouge, et avaient plus fréquemment une MCV associée. Après 6,8 ans de suivi, 842 patients étaient décédés : 377 du CCR, 152 d’une MCV et 313 d’une autre cause. En analyse multivariée, un DNID était associé à un risque augmenté de 53% de décès toutes causes confondues [RR=1,53 ; IC95% : 1,28-1,83], de 29% de décès spécifique au CCR [RR=1,29 ; IC95% : 0,98-1,70] et de 116% de décès spécifique aux MCV [RR=2,16 ; IC95% : 1,44-3,24]. Il n’existait pas de différence en fonction du sexe (homme vs femme) ou en fonction de la localisation de la tumeur primitive (côlon vs rectum). Les taux de survie à 5 ans étaient de 68% pour les patients avec un CCR et un DNID et de 78% pour ceux avec un CCR sans DNID (p<0,001). Les taux de survie spécifique du CCR étaient de 82% pour les patients avec un CCR et un DNID et de 87% pour ceux avec un CCR sans DNID (p=0,04). Les taux de survie spécifique des MCV étaient de 93% pour les patients avec un CCR et un DNID et de 97% pour ceux avec un CCR sans DNID (p<0,001). Les patients avec un CCR et un DNID sous insuline avaient un risque de mortalité par MCV augmenté (RR=9,87) par rapport à ceux n’utilisant pas d’insuline (RR=1,69) mais cette différence n’était pas significative (RR=2,47 ; IC 95% : 0,91-6,69). Par contre, les patients avec un CCR et un DNID sous insuline avaient un risque de mortalité par CCR significativement diminué par rapport à ceux n’utilisant pas d’insuline (RR=0,37 ; IC 95% : 0,16-0,86).
En conclusion, une obésité avant le diagnostic de CCR et un DNID sont des facteurs de mauvais pronostic chez les patients avec un CCR. Ces deux pathologies sont associées à une augmentation de la mortalité globale, de la mortalité spécifique du CCR et de la mortalité spécifique des MCV.

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