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L’excès pondéral augmente le risque de survenue de beaucoup de cancers
L’excès pondéral est reconnu comme facteur de risque de survenue de cancers .Une nouvelle étude quantifie ce risque. A. Rehanan et col. (1) de l’université de Manchester en GB, ont réalisé une méta-analyse de 141 articles, incluant 282137 cas de cancers. A partir des données de ces séries, ils ont calculés l’effet d’un gain de poids de 5kg/ m2 au BMI. Pour un BMI moyen de 23 kg/ m2, un tel gain se traduit par un surplus pondéral de 15 kg chez l’homme et de 13 kg chez la femme.
Cet excès pondéral double le risque de survenue d’un adénocarcinome oesophagien dans les 2 sexes (risque relatif [RR] 1.52, P <.0001).Chez la femme, il double également le risque de survenue d’un cancer de l’endomètre (RR, 1.59; P < .0001) et d’un cancer de la vésicule biliaire (RR, 1.59; P = .04) et augmente d’un tiers le risque pour un cancer du rein (RR, 1.34; P < .0001). Chez l’homme, il augmente le risque pour le cancer de la thyroïde, (RR, 1.33; P = .02), le cancer du colon (RR, 1.24; P < .0001), et le cancer rénal (RR, 1.24; P < .0001).
Cet excès de poids augmente également le risque de survenue d’autres cancers, même si le risque est moindre : cancer du rectum et mélanome malin chez l’homme ; cancers du sein, du pancréas, de la thyroïde et du colon chez la femme ; leucémie, myélome multiple et lymphome non hodgkinien dans les 2 sexes.
Cette étude qui confirme plusieurs études réalisées précédemment, montre la nécessité de combattre cette épidémie d’obésité afin de diminuer l’incidence des cancers.
Les mécanismes biologiques pour expliquer le lien entre obésité et cancer ne sont pas complètement élucidés mais 3 systèmes hormonaux sont fortement incriminés : l’axe insuline et insuline like growth factor (IGF), les hormones stéroïdes et les adipokines. D’autres mécanismes sont également incriminés comme l’inflammation locale, l’aggravation du reflux gastro-oesophagien chez les obèses pour le cancer de l’œsophage, le stress oxydatif, l’altération de la réponse immunitaire etc.
1- Andrew Renehan et col. Lancet. 2008; 1371: 536-537, 569-578.
La mortalité & l’incidence du cancer diminuent aux USA
Les décès par cancer ont diminué de 18.4% chez l’homme et de 10.5 % chez la femme durant les années 90 aux Etats Unis, selon la Société Américaine de Cancérologie (ASC). Le taux de décès par cancer a chuté de 1 % entre 2004 et 2005 moins qu’entre 2002 et 2004 où la chute était de 2 %. Néanmoins en 2005, il y a eu 559 312 décès par cancer contre 553 888 en 2004. Selon les épidémiologistes de l’ASC, cette légère élévation du nombre de décès en 2005, mise sur le compte de l’âge de la population, n’influe en rien sur la courbe descendante de la mortalité par cancer.
L’incidence du cancer du poumon est en baisse chez l’homme et en plateau chez la femme après une phase de croissance. L’incidence du cancer colorectal est également en diminution dans les 2 sexes entre 1998 et 2004. De plus chez la femme, l’incidence du cancer du sein diminue de 3,5 % par an entre 2001 et 2004 en rapport avec la chute de l’utilisation de l’hormonothérapie substitutive chez la femme ménopausée et au dépistage par mammographie.
Les principales localisations néoplasiques sont représentées par le cancer de la prostate chez l’homme (25% de l’ensemble des cancers), le cancer du sein chez la femme (26 % des cancers), les cancers des bronches et du recto-colon pour les 2 sexes. La mortalité pour ces principales localisations est en nette diminution, à l’exception du cancer des bronches chez la femme où après une élévation de 0,2 % entre 1995 et 2004, la courbe est actuellement en plateau. Il est à noter que le cancer du poumon devient la 1ère cause de décès par cancer chez la femme (26% de l’ensemble des décès par cancer en 2008).
Cependant lorsque l’on tient compte de l’âge, cette prépondérance du cancer du poumon ne se retrouve que chez les femmes de plus de 60 ans. Entre 20 et 59 ans, le cancer du sein continue à être la 1ère cause de décès par cancer et avant 20 ans, c’est la leucémie qui vient en première position, comme c’est le cas d’ailleurs chez l’homme avant 40 ans. Après cet âge, chez l’homme, le cancer du poumon redevient la 1ère cause de décès par cancer.
1- CA Cancer J Clin. Published online February 20, 2008.
Les
allergies protégeraient contre le cancer du pancréas
Avoir des antécédents d’allergie
ou de rhume des foins offrirait une protection contre le risque
de décès par cancer du pancréas selon une étude
publiée sur the International Journal of Cancer. Ayelet Eppel
et ses collaborateurs du Mt. Sinai Hospital (Toronto, Ontario, Canada)
ont analysé l’association entre les antécédents
d’allergie ou d’asthme et le risque de cancer du pancréas
à partir du registre du cancer de l’Ontario .Les sujets
contrôle ont été recrutés à partir
des familles des personnes atteintes de cancer colorectal. Ainsi
276 cancers du pancréas et 378 sujets contrôle ont
été étudiés. Les auteurs ont constatés
une réduction du risque de cancer du pancréas de 57%
en cas d’antécédents d’allergie ou de
rhume des foins. La réduction du risque est plus élevée
chez l’homme que chez la femme mais il n’existe pas
d’association entre des antécédents d’asthme
et le cancer du pancréas. Cette notion aide à comprendre
l’importance des mécanismes biologiques à l’origine
du développement du cancer du pancréas en particulier
du système immunitaire qui a déjà été
incriminé dans d’autres cancers.
(Source : International Journal of Cancer, December
2007)
Les
gènes du cancer du sein augmentent également le risque
de cancer chez l’homme
Les hommes dont les mères, sœurs ou
filles ont un test positif vis-à-vis des gènes BRCA1
et BRCA2 peuvent également posséder la mutation génique
et avoir ainsi un risque plus élevé de développer
un cancer. La plupart de ces hommes ignorent ce risque selon les
chercheurs (Mary B. Daly et col.) du Fox Chase Cancer Center de
Philadelphie. Les hommes ayant une mutation sur les gènes
BRCA1 et BRCA2 ont un risque de 14% de développer un cancer
de la prostate et de 6 % de développer un cancer du sein.
Cette étude a été présentée au
dernier San Antonio Breast Cancer Symposium qui a eu lieu en décembre
2007.
Chute
de la mortalité par cancer chez l’enfant aux USA
Entre 1990 et 2004 le taux de mortalité
par cancer chez l’enfant a chuté de 34,2% à
27,3 % aux USA. Cette réduction globale de la mortalité
par cancer est en fait variable selon les régions, les races
et les ethnies. Les chercheurs des Centers for Disease Control and
Prevention notent que les causes principales de mortalité
par cancer sont les leucémies, les tumeurs du cerveau et
du système nerveux, chacune représentant environ 25
% des décès. La diminution annuelle de la mortalité
durant la période d’étude est plus élevé
pour les leucémies que pour les tumeurs du cerveau et du
système nerveux (3% versus 1%). L’analyse selon l’origine
raciale montre que la chute de la mortalité est plus élevée
chez les amérindiens et les natifs de l’Alaska (chute
de 2%) que chez les noirs et insulaires de l’Asie/Pacifique
(chute de 1,6%). Selon l’ethnie, la baisse de la mortalité
n’est que de 1% chez les hispaniques alors qu’elle est
de 1,6 % chez les non hispaniques. Enfin selon l’origine géographique,
on note une réduction annuelle de la mortalité de
1,4 % dans l’ouest et de 2,1 % dans le Midwest. Cette tendance
à la baisse de la mortalité durant la période
1990-2004 est mise selon les auteurs sur le compte d’une meilleure
prise en charge thérapeutique.
(Source: Morbidity and Mortality Weekly Report,
December 6, 2007)
Mise
au point d’une nouvelle technique de visualisation des cellules
tumorales
Pr Larbi Abid, Professeur
à la Faculté de Médecine d'Alger.
Des équipes Nord-Américaines ont
mis au point une technique de visualisation des tumeurs grâce
à une molécule extraite du venin de scorpion. La chlorotoxine
a la particularité de se fixer sur les cellules cancéreuses
et non sur les tissus sains adjacents.
Sur modèle animal, les chercheurs ont pu délimiter
des glioblastomes, des médulloblastomes, des adénocarcinomes
de la prostate et des sarcomes des tissus environnants. De même,
des amas cellulaires infra-millimétriques de près
de 100 cellules tumorales ont pu être détectés
dans les voies lymphatiques.
Cette technique, 500 fois plus sensible que l’IRM, devrait
faciliter la tâche des chirurgiens pour la détection
précise des lésions tumorales permettant une exérèse
tumorale complète réellement R0. (Source : Cancer
Research ,67 July 15, 2007).
Une
nouvelle classification TNM des cancers bronchiques non à
petites cellules
Pr Larbi Abid, Professeur
à la Faculté de Médecine d'Alger.
Lors de la 12ème conférence mondiale
sur le cancer du poumon qui s’est tenue du 2 au 6 septembre
2007 à Séoul (Corée du Sud), l’IASLC
a proposée à l’AJCC et à l’UICC,
une révision de la classification TNM dont la dernière
modification (la sixième) remonte à 1997. Pour rappel,
la classification TNM permet :
- d’uniformiser la description de la maladie,
- la comparaison des résultats des études cliniques,
- de guider la stratégie thérapeutique qui dépend
principalement du stade de la maladie.
Les principales modifications concernent le T :
- les tumeurs T1 sont subdivisés en T1a (<2cm) et T1b
(de > 2cm à < 3 cm) ;
- les tumeurs T2 sont subdivisés en T2a (de > 3cm à
< 5 cm) et T2b (de > 5cm à < 7 cm) ;
- les tumeurs T3 sont celles supérieures à
7 cm ainsi que les nodules situés au sein du même
lobe que la tumeur primitive (qui étaient classés
T4) ;
- les tumeurs classées actuellement M1 en raison de nodules
secondaires situés dans le poumon homolatéral à
la lésion redeviennent T4.
- L’atteinte pleurale actuellement classée T4 deviendra
une localisation métastatique : M1a (M1a et M1b selon l’absence
ou non d’atteinte secondaire extra-thoracique).
La classification du N demeure par contre inchangée. Cette
nouvelle classification devrait être adoptée au début
de l’année 2009.
Les
vitamines C et D réduisent le risque de développer
certains cancers
Pr Larbi Abid, Professeur
à la Faculté de Médecine d'Alger.
Selon les docteurs Philippe Autier de l'Agence
internationale de recherche sur le cancer à Lyon et Sara
Gandini de l'Institut européen du cancer à Milan,
les résultats de 18 essais cliniques montrent que prendre
des compléments de vitamine D pourrait réduire les
risques de mortalité dus à des maladies comme le cancer
ou le diabète. Ces résultats vont dans le sens d'études
faites précédemment, qui indiquaient que des déficiences
en vitamine D étaient liées à une mortalité
plus élevée par cancer, maladies cardio-vasculaires
et diabète, responsables de 60% à 70% des décès
dans les pays riches. La vitamine D, qui est synthétisée
par la peau sous l'effet de l'exposition au soleil, pourrait neutraliser
des mécanismes par lesquels les cellules cancéreuses
prolifèrent ou doper le système immunitaire. La réduction
du risque concerne les cancers de la prostate, du sein et colorectal.
Par ailleurs, une autre étude publiée dans l’American
Journal of Clinical Nutrition révélait qu'une combinaison
de suppléments de vitamine D et de calcium réduisait
les risques de tous les cancers chez les femmes post-ménopausées.
Pour ce qui est de la vitamine C, une équipe
de l'Université Johns Hopkins à Baltimore (Maryland,
est), a montré que la vitamine C et d'autres antioxydants
empêchent apparemment le développement de certaines
tumeurs cancéreuses en neutralisant une protéine,
dite HIF-1. Des cancers à progression rapide comme celui
du foie consomment tellement d'énergie qu'ils brûlent
tout l'oxygène disponible autour d'eux faisant qu'ils dépendent
absolument d'une protéine dite HIF-1 (facteurs induits par
l'hypoxie) pour leur survie. Cette protéine, découverte
il y a une dizaine d'années par des chercheurs américains,
compense la diminution d'oxygène disponible dans les cellules.
Mais elle ne peut pas fonctionner sans des radicaux libres, parties
instables et très réactives d'une molécule.
Les antioxydants comme la vitamine C détruisent ces radicaux
libres et neutralisent l'HIF-1 bloquant le développement
de la tumeur cancéreuse.
Gemcitabine
en adjuvant dans le cancer du pancréas
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
L'étude de phase III de P. Neuhaus (CONKO-001,
ASCO 2005 [1]) comparait chez 368 patients (ayant eu une exérèse
chirurgicale R0 ou R1) avec un adénocarcinome pancréatique
une chimiothérapie adjuvante par gemcitabine (6 cycles à
la dose de 1g/m² en 30 min à J1, J8 et J15) versus une
simple surveillance.
Les analyses préliminaires avaient montré
quel que soit le statut des marges de résection et l'envahissement
ganglionnaire une augmentation de la médiane de survie sans
récidive dans le bras gemcitabine (14,2 mois dans le bras
gemcitabine versus 7,5 mois dans le bras surveillance ; p < 0,001)
Dans le JAMA de janvier 2007 [2], les résultats en termes
de survie sont mitigés que l'on soit en situation R0 ou R
1 mais le bénéfice apporté par la gemcitabine
en termes de survie sans récidive se confirme (13,4 mois
versus 6,9 mois dans le bras surveillance ; p < 0,001) et ce
quel que soit le sous-groupe considéré (R0, R1, N0,
N1, T1-2, T3-4).
La médiane de survie sans récidive
est plus longue dans le sous-groupe R1 que dans le sous-groupe R0
dans le bras gemcitabine probablement en raison d'un nombre non
négligeable de R1 dans le bras R0 et du fait de l'absence
de relecture du statut des marges (la fréquence des marges
chirurgicales envahies varie entre 20% et 50% selon les séries
chirurgicales publiées).
Sur l'ensemble de la population étudiée,
après analyse en intention de traiter, il n'y a pas de différence
significative entre les bras gemcitabine versus surveillance (22,1
mois versus 20,2 mois ; p=0,06).
En attendant les résultats de l'essai ESPAC-3 (FUFOL versus
Gemcitabine) et des associations chimioradiothérapie concomitante
(après résection R1), la gemcitabine en adjuvant reste
la drogue incontournable et probablement le "Gold standard"
(avec dans cette étude un gain de plus de 6 mois en termes
de survie sans récidive et de 2 mois en termes de survie
globale) ;
[1] Neuhaus P, Oettle H, Post S et al. A randomised,
prospective, multicenter, phase III trial of adjuvant chemotherapy
with gemcitabine vs. observation in patients with resected pancreatic
cancer. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2005; 23(16_suppl) : LBA4013.
[2] Oettle H, Post S, Neuhaus P et al. Adjuvant chemotherapy with
gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent
resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA.
2007 Jan 17; 297(3) : 267-77.
L'optimisation
de la radiothérapie dans les cancers bronchiques non à
petites cellules modifie les concepts actuels en cancérologie
thoracique
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
La radiothérapie est l'une des thérapeutiques
majeures en oncologie thoracique : aux côtés de la
chirurgie, traitement des tumeurs bronchiques de stade précoce,
et de la chimiothérapie, utilisée en situation néo-adjuvante,
adjuvante ou métastatique, la radiothérapie est, en
association à la chimiothérapie, le traitement standard
des cancers bronchiques non à petites cellules localement
avancés non ré-sécables (stade IIIB). Ses modalités
actuelles intègrent les techniques de conformation et une
association concomitante à la chimiothérapie, mais
plusieurs études en cours évaluent l'intérêt
de séquences thérapeutiques multimodales faisant intervenir
une chimiothérapie d'induction ou de consolidation avant
ou après la phase de chimio-radiothérapie. De même,
le type et la dose optimale de la chimiothérapie (radio-potentialisatrice
ou cytotoxique) font l'objet de plusieurs études en cours.
L'optimisation de la radiothérapie est
dès aujourd'hui possible : l'hyper-fractionnement a démontré
un bénéfice de survie grâce à une amélioration
du contrôle local, mais impose des contraintes organisationnelles
souvent limitantes ; l'escalade des doses à plus de 70 Gy
a également montré sa faisabilité et son efficacité,
et doit être encouragée. L'association aux agents cytotoxiques
radio-sensibilisants de nouvelle génération, comme
la gemcitabine, semble intéressante, mais nécessite
une adaptation des doses délivrées.
Demain, de nouvelles techniques d'irradiation
seront utilisées en routine: l'asservissement respiratoire,
la modulation d'intensité dans certains cas, la tomothérapie,
qui pourraient permettre un niveau encore supérieur d'escalade
de dose et une meilleure focalisation de la balistique ; l'irradiation
stéréotaxique et la protonthérapie, actuellement
peu disponibles, autoriseront la délivrance de doses élevées
en un faible nombre de séances, et seront potentiellement
indiquées en traitement exclusif des tumeurs bronchiques
de stade précoce.
Ces développements font de la radiothérapie
l'une des thérapeutiques les plus prometteuses en oncologie
thoracique, au point de remettre en cause la stratégie thérapeutique
globale des cancers bronchiques non à petites cellules, principalement
basée sur la résection chirurgicale. Ainsi, les résultats
récents des essais EORTC 08941 et Intergroup 0139, comparant
chirurgie et radiothérapie après traitement d'induction
(chimiothérapie ou chimio-radiothérapie), ont montré
une survie similaire entre les deux approches, et une mortalité
toxique en outre supérieure après chirurgie, notamment
en cas de pneumonectomie.
La place de la résection serait alors restreinte aux patients
montrant un downstaging médiastinal suffisant après
traitement d'induction.
Dans l'attente de leurs résultats matures,
ces deux études ouvrent des perspectives nouvelles en oncologie
thoracique.
Après
brca2 voici palb2, un nouveau gène associé à
sa prédisposition cancer du sein !
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
Il s'agit du gène PALB2, codant pour une
protéine qui interagit avec la protéine codée
par BRCA2, gène déjà connu pour prédisposer
aux cancers du sein et de l'ovaire.
L'étude finlandaise a évalué 113 familles du
nord de la Finlande présentant un risque héréditaire
de cancers du sein non liés à BRCA1 ou BRCA2.
Les chercheurs ont retrouvé la même
mutation dans PALB2 chez trois familles, soit dans 2,7% des cas,
versus seulement six personnes sur 2.501 contrôles (0,2%).
Le Dr Hannele Erkko de l'université d'Oulu et ses collègues
ont recherché la mutation chez 1.918 patientes atteintes
d'un cancer du sein sporadique et l'ont retrouvée dans 0,9%
des cas, dont 50% s'est avérées présenter un
risque familial qui n'avait pas été établi
auparavant.
Ainsi, dans la population finlandaise, les chercheurs estiment que
cette mutation serait responsable d'environ 1% des cancers du sein,
avec un risque multiplié par 4.
Dans une seconde étude, britannique cette
fois et publiée dans la revue "Nature Genetics",
le Dr Nazneen Rahman de l'Institute of Cancer Research à
Sutton et ses collègues ont évalué 923 personnes
atteintes d'un cancer du sein d'origine familiale et ont découvert
des mutations chez 10 d'entre elles.
Cinq mutations différentes, distinctes de la mutation finlandaise,
ont été ainsi retrouvées, celles-ci étant
associées à une multiplication par 2,3 du risque de
cancer du sein. /ajr
Nature, Genetics, février 2007
Nouveautés
2006 à l'ASCO 2006 dans les cancers gastro-intestinaux
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
Focus sur le cancer de l'œsophage
et de l'estomac
- C'est sûrement l'étude de phase III du
CALGB 9781 qui restera l'un des temps forts de ce congrès
dans les cancers de l'œsophage. Cette étude s'est
intéressée au traitement des cancers de l'œsophage
localisés et a randomisé 56 patients (taux d'inclusion
trop faible) après un screening de 500 patients pour un
traitement soit par chirurgie seule soit par un traitement néo-adjuvant
par une radio chimiothérapie (cisplatine 100 mg/m²
et 5-FU 1000 mg/m²/jour J1 à J5 semaine 1 et 5 et
radiothérapie 50,5 Gy ;1,8 Gy sur 5 à 6 semaines)
suivi d'une chirurgie.
Après un suivi médian de 6 ans, la survie médiane
est de 4,5 ans versus 1,8 ans en faveur du traitement trimodal
(p=0,02).
Cette étude suggère qu'un traitement néo-adjuvant
par radio chimiothérapie dans les cancers de l'œsophage
peut être intéressant en pondérant le discours
du fait d'un faible nombre de l’effectif et de la difficulté
à inclure des malades.
- Dans les cancers œsogastriques avancés,
une première étude de phase III a comparé
un schéma de chimiothérapie de type 5-FU/cisplatine
(le cisplatine étant un standard dans les cancers gastriques
avancés) à une chimiothérapie à base
d’oxaliplatine.
220 patients ont été randomisés pour recevoir
soit une chimiothérapie à base de 5-FU + cisplatine
(FLP) ou 5-FU + oxaliplatine (FLO). Le taux de réponse
dans le bras FLO était supérieur au bras FLP avec
34% versus 27% de réponse. Le temps médian à
progression était aussi augmenté dans le bras FLO
(FLO : 5,7 mois versus FLP : 3,8 mois ; p=0,0019). Il y a moins
de neurotoxicité pour le bras FLP et de fatigue, de nausée,
de leucopénie et de problèmes rénaux avec
le bras FLO. l'oxaliplatine dans les cancers gastriques est donc
une drogue non négligeable et pourrait être associée
à des thérapies ciblées.
- l’étude REAL 2 : a randomisé
1.002 patients issus de 61 centres et a comparé l'utilisation
du schéma ECF (épirubicine, cisplatine, 5-FU) à
des schémas utilisant soit l'oxaliplatine à la place
du cisplatine ou la capécitabine en remplacement du 5-FU
dans le cadre d'une étude de non infériorité
pour des cancers œsogastriques avancés. Après
un suivi médian de 17,1 mois, il n'y avait pas de différences
en termes de taux de réponse ou de survie. Les taux de
survie à 1 an étaient d'environ 40%, avec des médianes
de survie entre 9 mois et 11 mois pour les différents régimes.
L'oxaliplatine une fois de plus semble être un sel de platine
efficace et mieux toléré que le cisplatine dans
les cancers oesogastriques avancés avec la possibilité
de schémas utilisant les fluoropyrimidines orales.
- Les thérapeutiques ciblées antiangiogéniques
ont aussi été à l'honneur avec l'Avastin
(bévacizumab) dans les cancers œsogastriques ; un
essai de phase II a inclus 47 patients avec des cancers œsogastriques
non traités et proposé un schéma associant
cisplatine (30 mg/m²/semaine), irinotécan (65 mg/m²/semaine)
et bévacizumab (15 mg/kg/3 semaines). Après un suivi
de 9 mois, le temps à progression était de 9,9 mois,
le taux de réponse de 66,7% et la médiane de survie
de 12,6 mois. En termes de toxicité, il y a eu 2 perforations
et 1 saignement digestif haut alors que 35 patients sur les 47
avaient une tumeur en place. Cette triple association semble active
dans les cancers œsogastriques avec des toxicités
acceptables.
Focus sur les cancers du pancréas
Peu de nouveautés dans cette pathologie
au pronostic toujours aussi sombre ; la gemcitabine restant le dénominateur
commun de la plupart des combinaisons de chimiothérapie utilisées.
- Une étude qui poolait (mini-métanalyse)
des données de deux études randomisées :
comparant la Gemcitabine à la Gemcitabine associée
à un sel de platine (oxaliplatine ou cisplatine) en situation
métastatique avaient montré une efficacité
supérieure en termes de taux de réponse et de progression
sans rechute pour la combinaison. Sur les 503 patients évaluables,
252 ont été traités par la combinaison et
251 avec la Gemcitabine (GEM) seule. Cette étude montre
que la combinaison GEM + sel de platine est supérieure
à la GEM en termes de survie sans progression (HR=1,34
; IC 95% : 1,11-1,63, p=0,0030, médiane de 5,5 mois versus
3,5 mois) et en survie globale (HR=1,23 ; IC 95% : 1,02-1,49,
p=0,031, médiane de 8,3 mois versus 6,7 mois). De plus,
les patients ayant un performans status 0 ont un gain supérieur
de la combinaison.
- Dans les cancers localement avancés,
deux études ont été présentées
sur le rôle de la Gemcitabine. La première étude
française présentée par B Chauffert était
une phase III comparant la radio chimiothérapie avec du
5-FU et du cisplatine suivi par la Gemcitabine à la Gemcitabine
seule dans les cancers du pancréas localement avancés
non métastatiques. Cette étude a randomisé
59 patients dans le bras radio chimiothérapie et 60 patients
dans le bras GEM seule entre 03/2000 et 07/2005. La radio chimiothérapie
consistait en une RTCT (60 Gy en 6 semaines, 2 Gy/fraction, en
concomitant à du 5-FU 300 mg/m²/24h en continu du
J1 à J5 hebdomadaire, et du cisplatine 20 mg/m²/jour
du J1 à J5, les semaines 1 et 5). Un traitement de maintenance
par Gemcitabine suivait le traitement d'induction. Le bras chimiothérapie
exclusive comportait de la Gemcitabine seule (1000 mg/m²
hebdomadaire, 7 semaines sur 8). Le suivi médian était
de 16 mois. La médiane de survie est de 8,4 mois dans le
bras RTCT et 14,3 mois dans le bras GEM (p=0,014), avec une survie
à 6 mois et 1 an de 78 et 24% pour la RTCT et 82% et 51%
pour la GEM. L'étude a été stoppée
à cause d'un taux d'inclusion des patients trop lent. Une
des explications de cette différence de survie est peut-être
un régime de RTCT trop toxique qui ne permet pas une administration
d'une dose correcte de GEM en traitement de maintenance. Dans
cette étude les auteurs ont montré que la dose de
Gemcitabine administrée en maintenance était supérieure
dans le bras GEM par rapport au bras RTCT à cause de la
toxicité de la RTCT. Cette étude permet de ne pas
recommander la RTCT à base de 5-FU + platine dans les cancers
du pancréas localement avancés et nécessite
des études complémentaires sur les meilleurs schémas
de RTCT et sur l'addition de la Gemcitabine à ces séquences
thérapeutiques.
- Cancer du pancréas opéré (étude
de phase III du RTOG 9704) s’est intéressée
à l'addition de la Gemcitabine à la radio chimiothérapie
adjuvante postopératoire. Les auteurs ont randomisé
538 patients de stade T1 à T4, N0 ou N1, M0 entre un traitement
radiochimiothérapie concomitante avec du 5-FU suivi par
une chimiothérapie par Gemcitabine ou 5-FU. Les patients
ont été stratifiés selon le statut ganglionnaire,
le diamètre de la tumeur (< 3 cm versus > 3 cm),
et les marges chirurgicales (négatives ou positives ou
inconnues). Cette étude montre un bénéfice
de la Gemcitabine avec une survie médiane de 18,8 mois
et une survie à 3 ans de 31% pour le bras Gemcitabine versus
16,7 mois et 21% pour le bras 5-FU (p=0,047 ; HR=0,79 ; IC=0,63-0,99).
En analyse multivariée, le statut ganglionnaire, la taille
de la tumeur et le traitement (HR=0,76 ; p=0,025) sont associés
à la survie.
Le nouveau standard pour le traitement adjuvant des cancers du
pancréas (en particulier pour les cancers de la tête
du pancréas) est la radio chimiothérapie à
base de 5-FU suivie de la Gemcitabine.
Focus sur le cancer du Côlon et rectum
- OPTIMOX 2 du groupe GERCOR est une phase II
randomisée comparant une chimiothérapie de maintenance
ou un arrêt de la chimiothérapie par FOLFOX chez
des patients avec des CCR métastatiques. Cette étude
est la suite de l'étude OPTIMOX 1 qui avait montré
qu'une stratégie de 6 cycles de FOLFOX7 suivis par une
chimiothérapie de maintenance par 5-FU et une réintroduction
de FOLFOX à la progression était aussi active et
mieux tolérée qu'une chimiothérapie à
base d'oxaliplatine en continu jusqu'à progression. L'étude
OPTIMOX 2 voulait étudier une stratégie d'arrêt
complet de la chimiothérapie après 6 cycles de FOLFOX.
Cette étude avait été planifiée comme
une étude de phase III avec 600 patients prévus.
Après les résultats publiés sur le bévacizumab,
l'étude a été transformée en étude
de phase II avec 200 patients à inclure. Cent quatre-vingt-sept
patients ont été inclus entre 02/2004 et 11/2005
et randomisés entre le bras standard (étude OPTIMOX1)
ou le bras OPTIMOX 2. Après un suivi médian de 70
semaines, les survies sans progression n'étaient pas statistiquement
différentes avec 36 et 28 semaines dans les bras OPTIMOX
1 et OPTIMOX 2 respectivement. La durée médiane
sans chimiothérapie du bras OPTIMOX 2 était de 25
semaines (5,7 mois), tandis que les données de survie ne
sont pas encore matures.
- "Stop and go" (étude du groupe GISCAD)
a comparé une chimiothérapie type "stop and
go" (arrêt de la chimiothérapie si réponse
et reprise dès l'obtention à la progression) ou
continue à base d’irinotécan. Cette étude
a randomisé 336 patients. Le taux de réponse et
la PFS médiane entre les deux bras étaient similaires
(29% versus 35% en taux de réponse ; 8,8 mois versus 7,3
mois). Après un suivi de 27 mois, la survie médiane
était de 16,9 versus 17,6 mois respectivement (HR=1,11
; IC 95% : 0,83-1,48).
Ces deux études suggèrent que la chimiothérapie
intermittente dans les CCR métastatiques est possible.
Les prochaines études devront étudier l'impact des
thérapies ciblées (cétuximab et bévacizumab)
en traitement de maintenance dans ces stratégies de "stop
and go".
- Thérapies ciblées associées à
la chimiothérapie cancers métastatiques.
- CONFIRM 2 a randomisé 855 patients
avec CCR métastatiques traités par FOLFOX4 plus
ou moins PTK/ZK (inhibiteur de VEGFR). Les résultats en
survie sont semblables entre les deux bras (12,1 mois pour le
PTK/ZK versus 11,8 mois pour le placebo ; p=0,511) mais la survie
sans progression est significativement plus longue dans le bras
PTK/ZK (5,5 mois versus 4 mois, HR=0,78 ; p=0,026). il semblerait
que les patients avec un taux de LDH élevé ont un
bénéfice plus important au traitement par PTK/ZK
en survie sans progression (5,6 mois versus 3,8 mois ; p <
0,001) et en survie globale (9,6 mois versus 7,5 mois ; p=0,10).
- Etude avec l'Avastin® ( bévacizumab) :
études TREE1 (sans bévacizumab) et TREE2 (avec bévacizumab)
ont randomisé 147 patients dans TREE1 et 213 patients dans
TREE2 entre des schémas d'oxaliplatine avec 5-FU bolus,
continu ou des fluoropyrimidines orales. Les taux de réponse
sont augmentés dans les bras avec bévacizumab (FOLFOX
41% versus 52%, bolus FOL 20% versus 39% et CapeOx 27% versus
46%), de même que le temps à progression et la survie
à 18 mois (FOLFOX 53% versus 63%, bolusFOL 50% versus 63%
et CapeOx 49% versus 68%).
- Etude de phase III avec Cetuximab® (Erbitux) :
comparaison de l'efficacité du cétuximab associé
à une chimiothérapie standard du type FOLFOX ou
FOLFIRI. Soixante et un patients ont été traités
par FOLFIRI (A), 61 patients par FOLFIRI + cétuximab (B),
59 patients par FOLFOX (C) et 60 patients par FOLFOX + cétuximab
(D). Après un suivi médian de 12 mois, le taux de
réponse des différents schémas FOLFOX ou
FOLFIRI est identique (A+B versus C+D ; 38% versus 43%, p=0,44),
alors que les taux de réponse sont supérieurs entre
les régimes avec cétuximab par rapport à
la chimiothérapie standard (B+D versus A+C, 49% versus
33%, p=0,014). L’analyse de la survie sans progression ou
de la survie globale ne sont pas encore mature. Cette étude
suggère que la chimiothérapie standard par FOLFOX
ou FOLFIRI est probablement équivalente et que l'addition
de l'Avastin cétuximab à ces deux protocoles permet
d'augmenter les taux de réponse des deux types de chimiothérapie
de première ligne.
Cancer
du poumon : signature génétique contre ERCC1
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
Une équipe taïwanaise a identifié
une signature génétique constituée de cinq
gènes prédisant le risque de récidive et la
survie des patients atteints d'un cancer du poumon non à
petites cellules (NAPC).
Cette approche, consiste à déterminer
simultanément le niveau d'expression de milliers de gènes,
permet de classer les tumeurs et de formuler un pronostic dans plusieurs
types de cancer.
Appelée profilage d'expression des gènes,
cette technique, qui repose sur l'analyse de puces à ADN
en RT-PCR, présente pour l'instant un intérêt
limité dans la pratique clinique en raison du grand nombre
de gènes utilisés et de l'absence de données
attestant de sa reproductibilité.
Dans leur étude, les chercheurs ont examiné
l'expression de plusieurs gènes dans 125 biopsies de cancer
du poumon NAPC afin de déterminer une signature d'expression
prédictive de la réponse à un traitement.
Ils ont ainsi identifié cinq gènes (DUSP6, MMD, STAT1,
ERBB3 et LCK) dont le niveau d'expression est associé de
très près à la réponse des patients
au traitement.
La présence de cette signature génétique
s'avère en effet prédictive d'un risque accru de récidive
et d'une moindre survie globale.
Cette découverte présente des implications majeures
au niveau clinique, estiment les auteurs. Elle pourrait en effet
servir à classer les patients en fonction de leur risque
de récidive et de leur taux de survie globale dans les essais
portant sur des traitements adjuvants du cancer du poumon NAPC.
Par exemple, les patients dont la tumeur du poumon
NAPC présente cette signature pourraient tirer profit de
la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine,
tandis que ceux pour lesquels la signature génétique
de la tumeur prédit un faible risque de récidive n'en
tireraient aucun bénéfice, suggèrent-ils proposant
d'évaluer cette hypothèse dans des études multicentriques
et prospectives.
Cependant, cette signature un peu futuriste à
mon sens et non réalisable en pratique courante (sans parler
du coût !) pourrait être contournée par l'identification
de la protéine ERCC1 en immunohistochimie (protéine
exprimée dans environ 50% des cas et intervenant dans le
système de réparation de l’ADN) ; l'expression
d’ERCC1 est liée à une résistance au
sels de platine et plus particulièrement au cisplatine. Le
but étant d’éviter une chimiothérapie
adjuvante inutile chez les patients ERCC1 +, ça c'est du
futur très proche !
New England Journal of Medicine, 4 janvier
2007, vol. 356, n°1, p. 11-20
La
Nestine biomarqueur des formes agressives du cancer du sein
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
Des chercheurs américains viennent de découvrir
une protéine appelée nestine qui serait un biomarqueur
spécifique d'une forme clinique de cancer du sein particulièrement
agressive.
D'après Dr James DiRenzo, les femmes atteintes
de cette forme de cancer mammaire présentent un risque élevé
de récidive. Ce biomarqueur de l'épithélium
basal pourrait ainsi être utilisé en routine afin de
dépister ce type de tumeur.
Les tumeurs de l'épithélium basal
manquent cruellement de cibles moléculaires comme les récepteurs
aux estrogènes, ceux à la progestérone et à
Her2, ce qui rend non seulement le diagnostic mais aussi le traitement
difficiles.
Néanmoins, plusieurs études ont
d'ores et déjà montré que ce type de cancer
mammaire était davantage susceptible de répondre à
certaines thérapies, qui nécessitent toutefois de
disposer d'un marqueur spécifique de l'épithélium
basal pour le diagnostic.
Le cancer mammaire de l'épithélium
basal représente 17 à 37% de tous les cancers du sein
et se révèle plus fréquent chez les femmes
préménopausées d'origine africaine.
Il est connu, en outre, pour survenir à
un âge plus précoce et se caractérise par un
très court délai entre la fin d'un traitement et la
récidive. Il est enfin plus volontiers découvert entre
les intervalles de mammographies de dépistage normales, ce
qui reflète ainsi sa nature agressive et son implication
dans la mortalité par cancer du sein.
Dans une étude rétrospective, le
Dr DiRenzo et ses collègues ont retrouvé un taux extrêmement
élevé de nestine dans 14 échantillons tumoraux
sur 16, ce qui selon eux, offre une perspective pour le diagnostic
et la prise en charge de cette forme de cancer.
La nestine est une protéine filamenteuse
longue retrouvée dans les cellules souches adultes. Si les
scientifiques ne connaissent pas sa fonction exacte, cette protéine
jouerait un rôle dans la stabilisation de la structure des
cellules souches au moment de leur division.
Tout épithélium basal normal produit
de la nestine, dont la sécrétion est largement augmentée
en cas de phénomène néoplasique, traduisant
ainsi un développement anormal de cet épithélium.
La nestine peut représenter un excellent
marqueur diagnostique pour les formes de cancer mammaires relatives
à l'épithélium basal, en raison de sa spécificité
pour les cellules régénératives.
Cancer Research, 15 janvier 2007.
MUTATIONS
BRCA : Un oncogène sous-estimé !
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
Cet article récent publié dans la
très sérieuse revue "Journal of the National
Cancer Institute" fait un zoom sur les mutations génétiques
BRCA1 et BRCA2 qui seraient plus fréquentes que prévu.
Les chercheurs de l'école de médecine
de l'université de Yale ont mené des investigations
sur la présence des mutations BRCA1 et BRCA2 chez 1000 patientes
avec un cancer de l'ovaire. Ils ont également examiné
l'incidence de cancer chez leurs parents du premier degré.
Sur les 977 patientes atteintes d'un cancer de
l'ovaire invasif, 75 étaient porteuses d'une mutation BRCA1
et 54 d'une mutation BRCA2, portant à 13,2 % la fréquence
totale de l'une et de l'autre de ces mutations.
Associé à la présence de BRCA1, les chercheurs
ont observé un risque accru de développer différents
types de cancer, notamment un cancer de l'ovaire (augmentation de
22% du risque) et un cancer du sein chez la femme (+12%).Une élévation
du risque de différents cancers est également apparue
chez les porteurs de la mutation BRCA2, plus particulièrement
du cancer ovarien (+7%), du cancer du sein féminin et masculin
(+4,6%) et du cancer du pancréas (+6,6%).
Ils ont en outre estimé qu'1/4 des femmes
porteuses de la mutation BRCA1 développerait un cancer de
l'ovaire d'ici l'âge de 80 ans, et que 90% d'entre elles développeraient
un cancer du sein. L'incidence cumulée de ces deux cancers
chez les porteuses d'une mutation BRCA2 a été estimée
à respectivement 8,4% et 41%.
Enfin, leurs calculs portent à respectivement
0,32% et à 0,69% la fréquence des mutations BRCA1
et BRCA2, alors que les données jusqu'alors avancées
étaient de 0.056% pour BRCA1 et 0.072% pour BRCA2, soulignent-ils.
Les auteurs concluent par conséquent que
les mutations BRCA1 et BRCA2 pourraient être plus fréquentes
et seraient associées à divers types de cancers.
JNCI, décembre 2006, vol. 98 n°23,
p. 1.694-1.706
Bonne
nouvelle pour les accros du téléphone portable : Encore
une étude rassurante sur le risque de cancer !
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
C'est une équipe Danoise qui avec cet article
espère mettre fin à une longue polémique rapidement
avant les fêtes de fin d'année pour permettre les cadeaux
et booster les ventes.
L'utilisation massive des téléphones
cellulaires a soulevé de nombreuses inquiétudes parmi
les utilisateurs. Les antennes de téléphonie mobile
émettant un champ électromagnétique qui peut
pénétrer dans le cerveau humain, les chercheurs se
sont demandé si téléphoner avec un portable
pouvait provoquer des tumeurs de la tête et/ou du cou.
Joachim Schüz et ses collègues de
l'institut danois d'épidémiologie du cancer à
Copenhague ont mené une étude auprès de 420.095
utilisateurs de téléphones cellulaires, qui ont souscrit
à un abonnement entre 1982 et 1995, et suivis jusqu'en 2002
pour un cancer.
Les chercheurs n'ont pas observé d'association
entre l'utilisation d'un téléphone portable, qu'elle
soit récente ou beaucoup plus ancienne, et les tumeurs du
cerveau, des glandes salivaires, des yeux ou les leucémies.
Ils concluent donc à l'absence de lien
entre l'utilisation des téléphones portables et le
risque de cancer.
Journal of the National Cancer Institute,
décembre 2006, vol. 98, p. 1.707-13
L'hormonothérapie
utilisée dans le traitement du cancer de la prostate pourrait
augmenter le risque de survenue d'un diabète.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
Les analogues de la LH-RH font parties de l'arsenal
médicamenteux de l'Onco-urologue, ces derniers permettant
une castration chimique supérieure (axe hypotalamo-hypophysaire).
Dans la revue JCO (Journal of Clinical Oncology) du mois de Septembre
2006 ces mêmes agonistes de la LH-RH pourraient être
associés à une augmentation du risque de diabète
et de maladie cardiovasculaire, indiquent des spécialistes
américains.
Comment ? L'hormonothérapie utilisant un
agoniste de la LH-RH est associée à une hausse de
la masse grasse et de la résistance à l'insuline chez
les hommes traités pour un cancer de la prostate, mais le
risque de maladies liées à l'obésité
pendant le traitement n'avait pas été évalué.
Or, la survie à 5 ans est élevée dans le cancer
de la prostate.
Le Dr Nancy Keating du Brigham and Women's Hospital
à Boston et ses collègues ont mené une étude
observationnelle auprès d'une cohorte de 73.196 bénéficiaires
du programme Medicare âgés de 66 ans et plus chez qui
un diagnostic de cancer de la prostate avait été posé
entre 1992 et 1999 et qui avaient été suivis jusqu'en
2001.
Plus d'un tiers des patients avaient reçu
un agoniste de la LH-RH par injection (leuprolide, goséreline)
au cours du suivi.
L'utilisation de ces médicaments était associée
à une hausse du risque de diabète de 44%, de 16% pour
la maladie coronaire, de 11% des infarctus du myocarde et de 16%
pour la mort subite cardiaque.
Les hommes ayant subi une ablation des testicules avaient un risque
de diabète accru de 34%, mais pas de hausse du risque pour
la maladie coronaire, l'infarctus ou la mort subite.
Les bénéfices de l'hormonothérapie devraient
par conséquent être pesés à la lumière
de ce risque potentiel.
Prudence tout de même, le morphotype américain,
l'alimentation, et les facteurs de risque ne sont pas ceux des européens
et encore moins du français; d'autres études sont
tout de même nécessaires pour identifier les populations
d'hommes les plus à risque de complications liées
au traitement et pour développer des stratégies de
prévention du diabète et des maladies cardiovasculaires
liés à ce traitement, commentent les auteurs.
(JCO, 20 septembre 2006, vol.24, n°27,
p.4448-4456)
Le
traitement des cancers de la prostate à faible risque. A
quand la désescalade thérapeutique !
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
Plusieurs études récentes ont suggéré
que la prise en charge des hommes souffrant d'un cancer de la prostate
localisé de stade précoce (les cancers de la prostate
sont maintenant dépistés de plus en plus précocement
avec une progression lente) devrait désormais initialement
reposer sur une surveillance active avec traitement retardé,
c'est-à-dire une stratégie consistant à n'initier
le traitement que lorsque le cancer progresse dixit le Dr John Wei
(Université du Michigan, Ann Arbor).
En effet, les spécialistes s'interrogent sur un éventuel
"sur-traitement" proposant une prise en charge trop agressive
par rapport au bénéfice potentiel que peut en tirer
le patient.
A partir des registres américains Surveillance, epidemiology
and end results (Seer) du National Cancer Institute (NCI), ces chercheurs
ont pu identifier 71.602 cas d'adénocarcinomes localisés
diagnostiqués entre janvier 2000 et décembre 2002,
pour lesquels les données disponibles faisaient état
non seulement des modalités de la prise en charge (chirurgie,
radiothérapie, ou "wait and see"), mais aussi du
profil de risque de la tumeur.
Près du tiers des cas identifiés (soit 24.825 patients)
ont été considérés par les auteurs comme
correspondant à des cancers de la prostate à bon profil
de risque (hommes de tout âge présentant une tumeur
bien différenciée ou hommes de plus de 70 ans présentant
une tumeur modérément différenciée),
pour lesquels la stratégie de surveillance attentive aurait
pu être mise en œuvre en toute sécurité
ou pour lesquels une thérapie locale n'aurait pas apporté
de bénéfice significatif en termes de survie.
Globalement, sur toute la cohorte, une prostatectomie radicale
ou une radiothérapie a été réalisée
immédiatement chez 70% des participants, cette proportion
atteignant 55% parmi les patients souffrant d'un cancer de la prostate
à faible risque (45% traités par radiothérapie
et 10% par prostatectomie). En supposant qu'une surveillance attentive
aurait représenté la meilleure stratégie de
prise en charge de ces cancers à bon profil de risque, cela
signifie que plus de la moitié d'entre eux auraient été
traités de façon trop agressive, relèvent les
auteurs.
Une analyse plus poussée leur a par ailleurs permis de
constater que les hommes âgés de plus de 75 ans au
moment du diagnostic se montrent les plus susceptibles de faire
l'objet d'une simple surveillance attentive. Au contraire, le risque
de mise en œuvre d'un traitement trop agressif par rapport
au risque posé par la tumeur apparaît maximal pour
les hommes âgés de moins de 55 ans au moment du diagnostic
(avec un risque relatif variant de 12 à 18 selon le degré
de différenciation de la tumeur).
De la même façon qu'une prise en charge insuffisante
d'un cancer de la prostate potentiellement mortel s'avère
inappropriée, un traitement trop agressif d'un cancer présentant
un bon profil de risque s'avère également suboptimal,
puisqu'il présente un risque pour le patient et qu'il augmente
les coûts sans procurer de bénéfices en termes
sanitaires.
Pour les auteurs, une surveillance attentive, au cours de laquelle
la mise en œuvre du traitement est conditionnée à
une éventuelle progression de la tumeur, permettrait donc
dans bon nombre de cas d'éviter de traiter de façon
trop agressive des hommes souffrant d'un cancer de la prostate à
faible risque.
(Journal of the National Cancer Institute, 16 août
2006, vol. 98, n° 16, p. 1.134-1.141)
L'IRM
prédit de manière précise les marges de résection
circonférentielle dans le cancer rectal...
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
Cette étude menée par le groupe Mercur
(comprenant notamment des radiologues, des chirurgiens et des infirmiers
spécialisés), a visé à évaluer
l'efficacité de l'IRM de haute résolution pour déterminer
avant l'intervention le stade d'un cancer rectal, de façon
à prédire l'état des marges de résection
chirurgicale circonférentielle.
En effet, dans le cancer rectal, la présence
ou l'absence de tumeur dans les marges de résection chirurgicale
circonférentielle d'1 mm influence fortement le pronostic
et constitue un facteur prédictif indépendant de la
survie et de la récidive locale. En cas d'infiltration tumorale
dans les marges de résection, le patient peut recevoir un
traitement préopératoire. L'étude a été
conduite dans onze unités de prise en charge du cancer colorectal
de quatre pays européens entre janvier 2002 et octobre 2003.
Au total, 408 patients atteints d'un cancer rectal
de stade variable ont passé une IRM avant une exérèse
mésorectale totale et une évaluation histopathologique
de la biopsie.
La grande majorité des patients (87%) a présenté
une berge de résection indemne de tumeur résiduelle,
ce que l'IRM avait permis de prédire avec une efficacité
de 92% (dans 327 cas sur 354).
L'IRM a par ailleurs fourni une information plus
précise que le toucher rectal sur l'état des marges
de résection circonférentielle (92% contre 70%), rapportent
les auteurs.
Ces derniers concluent que l'IRM constitue une
méthode efficace et précise de prédiction de
l'état des marges de résection circonférentielle
et, par conséquent, du pronostic d'un cancer rectal, avant
intervention chirurgicale.
British Medical Journal, septembre 2006.
Les
nouvelles armes thérapeutiques de l'oncologue en pathologie
digestive.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
L'amélioration de la connaissance des mécanismes
de cancérogenèse, portant sur l'étude des dérèglements
biologiques et moléculaires, a conduit à la mise au
point de thérapies dites ciblées visant à bloquer
efficacement l'activation de ces cibles.
Aujourd'hui c'est particulièrement dans
les cancers digestifs que ce nouveau type d'approche thérapeutique
a vécu une envolée majeure et une révolution
dans nos pratiques.
Les deux principales voies de recherche portent
sur le ciblage du récepteur REGF et le ciblage des différentes
molécules impliquées dans les phénomènes
d'angiogenèse (VEGF, VEGFR, etc.).
Il existe actuellement deux possibilités
pour bloquer ces voies d'activation : soit en utilisant des petites
molécules qui sont des inhibiteurs des tyrosines kinase (TK)
situées au niveau interne des récepteurs, soit en
utilisant des anticorps monoclonaux dirigés contre la partie
externe.
Les pistes de recherche actuelles se tournent
davantage vers l'identification de nouveaux facteurs prédictifs
de sensibilité thérapeutique issus de ces principales
voies d'activation et des mécanismes sous jacents de l'interaction
entre chimiothérapie et thérapies ciblées,
mais aussi vers de nouvelles thérapies ciblées combinées.
En effet, une nouvelle génération
de petites molécules inhibitrices des TK visant plusieurs
récepteurs à la fois, sont en cours d'étude,
au même titre que des anticorps monoclonaux humanisés
de plus en plus spécifiques.
Si c'est dans le cancer colorectal que l'émergence de ces
thérapies ciblées a bénéficié
d'un essor considérable, les applications dans les autres
types de cancer digestif semblent tout aussi intéressantes.
Une autre approche tout aussi prometteuse reste
la modulation pharmacologique des radiations ionisantes par les
thérapies ciblées et d'ores et déjà
un certain nombre de données sont actuellement disponibles,
en particulier dans le cancer du rectum.
Une fois de plus, les perspectives de recherche se tournent vers
l'identification grâce à la génomique des différents
profils des patients qui permettront de définir la meilleure
stratégie thérapeutique pour le futur et en tout cas
la plus adaptée.
Thérapies
Ciblées, Où en est-on dans le Cancer Bronchique ?
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
La biologie moléculaire a apporté
de nombreux éclaircissements sur les mécanismes de
l'oncogenèse et a aussi permis des avancées thérapeutiques.
Les thérapies ciblées en sont l'illustration avec,
à ce jour, en ce qui concerne le cancer bronchique, deux
voies thérapeutiques principales ; l'inhibition de l'EGF
et celle du VEGF.
L'expérience et le recul sont les plus importants
avec les inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase du récepteur
de l'EGF (ITK-EGFR).
Cette action sur la portion intracytoplasmique
du récepteur a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques
en cancérologie bronchique.
Deux molécules ont été développées
; le Gefitinib (Iressa®) et l' Erlotinib (Tarceva®).
Dans le cancer bronchique on peut résumer
les principaux acquis de ces molécules de la façon
suivante :
- L'association avec une chimiothérapie de première
ligne ne s'est pas révélée efficace. L'impact
sur la survie était négatif dans les essais INTACT
1 et INTACT 2 (pour le Gefitinib) et TALENT ET TRIBUTE (pour l'Erlotinib).
Il s'agissait de quatre essais de phase III randomisés
comparant, chez des patients chimio-naïfs en stade métastatique,
un doublet à base de platine (Carboplatine + Paclitaxel
ou Cisplatine + Gemcitabine) au même doublet associé
à un ITK-GFR (1-4).
Il est donc probable que la prescription concomitante
d'une thérapie ciblée ITK-EGFR et d'une chimiothérapie
ne soit pas appropriée.
- En 2ème et 3ème lignes, les résultats deux
essais de phase III randomisés ITK-EGFR versus placebo,
se sont révélés divergents. Le résultat
en terme de survie était négatif pour le Gefitinib
(ESSAI ISEL), il était positif pour l'Erlotinib (ESSAI
BR 21) (5,6). La médiane de survie
dans l'essai BR 21 était de 6,7 mois sous Erlotinib versus
4,7 mois sous placebo et la survie à 1 an était
également supérieure dans le bras Erlotinib de façon
statistiquement significative (31% vs 22%).
Les discordances entre les conclusions d'ISEL
et de BR 21 s'expliquent peut-être par le recrutement de populations
différentes avec plus de patients réfractaires aux
chimiothérapies antérieures dans l'essai ISEL que
dans l'essai BR 21.
La pharmacologie différente de ces 2 molécules
intervient également très probablement.
Il est à noter que dans l'essai BR 21 tous
les sous-groupes de patients tiraient bénéfice du
traitement par l'Erlotinib avec un effet plus marqué en terme
de survie chez les non-fumeurs que chez les fumeurs.
La recherche de facteurs cliniques et/ou biologiques
prédictifs d'une efficacité soit en terme de réponse,
soit bien sûr en terme de survie de ces ITK-EGFR motive les
cliniciens. Des facteurs cliniques sont déjà identifiés;
le sexe féminin est prédictif d'une meilleure réponse
ainsi que l'histologie adénocarcinomateuse avec une composante
bronchiolo-alvéolaire.
L'ethnie influence aussi les résultats
des ITK-EGFR avec de meilleurs taux de réponse et de survie
chez les patients d'origine asiatique.
Le facteur prédictif favorable qu'est l'absence
de tabagisme est confirmé dans plusieurs études. La
survenue d'un rash, paramètre clinique facile à évaluer,
serait peut-être un élément prédictif
de réponse et de survie.
Ceci fait l'objet de nouvelles études notamment
chez les fumeurs qui présentent très probablement
un métabolisme différent et accéléré
des ITK-EGFR.
Concernant les paramètres biologiques la
situation actuelle apparaît plus confuse. L'expression de
l'oncoprotéine, évaluée par immunohistochimie,
n'apparaît pas prédictive.
L'identification des mutations du gène de l'EGFR a soulevé
beaucoup d'enthousiasme car sur les faibles effectifs initiaux les
patients répondeurs étaient très fréquemment
mutés mais des résultats contradictoires ont ensuite
été rapportés sur de plus larges séries.
Ainsi dans l'essai BR 21, les mutations n'apparaissaient pas prédictives
d'une meilleure survie (7).
Les mutations Kras apparaissent en revanche comme un facteur de
résistance primaire aux ITK-EGFR, les mutations Kras et EGFR
étant mutuellement exclusives. Le niveau d'amplification
génique évalué par méthode FISH serait
prédictif d'une meilleure réponse et d'une meilleure
survie mais ceci demande validation sur de plus larges séries
de patients et avec une méthodologie standardisée.
Les anticorps monoclonaux anti-EGFR sont un autre
voie d'action sur l'EGFR. Ils sont évalués en 1ère
ou 2ème ligne avec la chimiothérapie.
Il s'agit à ce jour essentiellement d'études de phase
I et II dont les résultats indiquent une augmentation du
taux de réponse (synergie ?). L'impact sur la survie n'est
pas actuellement démontré.
Concernant la voie VEGF l'action porte principalement
sur le ligand impliqué dans l'angiogenèse. En cancérologie
bronchique, l'anticorps monoclonal anti-VEGF Bevacizumab (Avastin°)
est le plus avancé dans son développement avec les
résultats d'un essai de phase III randomisé portant
plus de 800 malades (ECOG 4599) (8). Les phases II ayant identifié
le risque d'hémoptysie dans les cancers épidermoïdes
ce type histologique était exclu de l'essai ECOG 4599.
Les patients étaient randomisés entre 6 cures de Carboplatine+Paclitaxel
et 6 cures de Carboplatine+Paclitaxel+Bevacizumab jusqu'à
progression.
Les résultats démontraient le bénéfice
significatif sur le taux de réponse et la survie de l'adjonction
de Bevacizumab à la chimiothérapie.
Ce bénéfice sera-t-il retrouvé
dans l'essai en cours associant Bevacizumab et Cisplatine+Gemcitabine
? L'essai ECOG 4599 ouvre la perspective d'un nouveau standard thérapeutique
dans le cancer bronchique non à petites cellules métastatique
avec, en 1ère ligne de chimiothérapie, une association
d'un sel de platine, d'un nouvel agent et de cet anticorps monoclonal
anti-VEGF.
Le risque significatif d'hémoptysie imposera, chez les patients
candidats potentiels à cet anticorps monoclonal anti-VEGF,
une sélection selon l'histologie, la localisation tumorale
et ses rapports vasculaires, les antécédents hémorragiques
et/ou thrombotiques et aussi les traitements en cours (exclusion
des anticoagulants, antiagrégants etc...).
Concernant la voie VEGF et l'angiogenèse
d'autres molécules sont en cours de développement.
Des résultats sont attendus sur les inhibiteurs de l'activité
tyrosine kinase du VEGFR ou les combinaisons ITK-EGFR et anticorps
anti-VEGF.
Au total, à ce jour, les ITK-EGFR ont leur
place dans le cancer bronchique en 2ème et 3ème lignes.
Il convient de mieux cerner, dans cette situation de 2ème
ligne, leurs indications comparativement aux cytotoxiques. Les agents
anti-angiogéniques ouvrent également de nouvelles
perspectives en 1ère ligne pour les stades métastatiques.
Pour les autres situations cliniques (maintenance,
adjuvant, combinaison à la radiothérapie...), la place
des thérapies ciblées est en pleine évaluation
et leur utilisation n'est justifiée que dans le cadre d'essais
cliniques.
En cancérologie bronchique aussi les thérapies
ciblées vont modifier les schémas thérapeutiques
et les pratiques. L'identification objective des patients pouvant
bénéficier de ces thérapies ciblées
représente un défi essentiel dans le cancer bronchique...
Références bibliographiques :
- 1. Giaccone JCO 2004; 22:777-84
- 2. Herbst JCO 2004;22:785-94
- 3. Gatzemeier, ASCO 2004 a7010
- 4. Herbst, JCO 2004 a7011
- 5. Thatcher Lancet 2005; 366:1527-37
- 6. Shepherd NEJM 2005; 353:123-32
- 7. Tsao NEJM 2005; 353:133-44
- 8. Sandler JCO 2005 Asco Abstract LBA4
News
From Last ASCO 2006 : encore un Scoop "Un nouveau standard ( Taxotere,
cisplatine et 5 FU ) de chimiothérapie d’induction des cancers ORL
avancés".
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
L’étude rapportée dans cette session est une étude
internationale de phase III appelée TAX 324 qui avait pour objectif
de comparer de façon randomisée un protocole séquentiel, utilisant
une chimiothérapie d’induction associant le docétaxel au cisplatine
et au 5FU, au protocole classique associant cisplatine–5FU. Elle
a inclus 538 patients dans 50 centres en Amérique du Nord et en
Europe.
Ce protocole séquentiel évaluait donc l’impact
comparatif de ces deux protocoles d’induction, suivis d’une chimio-radiothérapie
puis d’une chirurgie, sur la survie globale, le critère principal
de l’étude.
Ces patients présentaient un cancer ORL avancé
qui était inopérable.
Après randomisation, ils ont reçu 3 cycles d’induction
de l’un ou l’autre des deux bras de traitement. Le critère principal
de cette étude était la survie globale.
Après un suivi moyen de 41,9 mois, la différence
est statistiquement sans ambiguïté en faveur du protocole incluant
le docétaxel avec 62,1% de patients toujours en vie dans le groupe
en ayant reçu contre 48,1% dans le groupe conventionnel (p = 0,0058)
soit une réduction de 30% du risque de décès.
En termes de toxicité du protocole, celle-ci a
été classique et globalement sans différences entre les deux bras.
Une neutropénie de grade 3/4 a été rapportée dans
86% du groupe avec docétaxel contre 56% dans l’autre groupe et une
neutropénie fébrile dans 12% des cas (contre 7%). Le taux d’infection
neutropénique n’a par contre pas été statistiquement différent,
les patients recevant une antibioprophylaxie systématique.
Cette étude démontre clairement que cette chimiothérapie
d’induction associant docétaxel, cisplatine et 5FU est aujourd’hui
la plus efficace pour prolonger la survie de patients atteints de
cancers ORL avancés.
Ce protocole de thérapie séquentielle représente
une nouvelle approche qui sera aussi la base de l’évaluation des
bénéfices additionnels que pourront apporter les nouvelles thérapeutiques
ciblées.
Une meilleure induction pour préserver
le larynx
L’équipe française de Gilles Calais a rapporté
des résultats confortant ceux de la TAX 324. Cette étude du GORTEC
s’est intéressée à l’impact de l’addition du docétaxel au traitement
d’induction sur le taux de préservation du larynx, le critère principal,
chez des patients présentant des cancers localement avancés du larynx
et de l’hypopharynx.
Le protocole a inclus 205 patients randomisés
pour recevoir 3 cycles d’induction avec ou sans docétaxel ajouté
au cisplatine-5FU. Si les patients n’étaient pas répondeurs, une
laryngectomie totale suivie d’une radiothérapie était réalisée ;
s’ils étaient répondeurs, une radiothérapie seule était réalisée.
L’ajout du docétaxel a permis d’atteindre l’objectif
du critère primaire avec un taux statistiquement significativement
plus élevé de préservation du larynx (80,3% versus 57,6%).
En ce qui concerne les critères secondaires, la
survie globale ou la survie sans récidive, une tendance favorable
est rapportée en faveur du groupe docétaxel mais sans atteindre
la significativité statistique.
News
From Last ASCO 2006 : Un nouveau "Gold Standard" aprés échec au
Trastuzumab (Herceptine) dans le cancer du sein Her2/neu positif.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
Le lapatinib est un nouvel inhibiteur de la tyrosine
kinase «dual» qui a fait l’objet d’une session scientifique spéciale
de l’ASCO 2006.
Cette double inhibition vise à la fois HER-2 et EGFR via une action
intracellulaire sur le site ATP des kinases, bloquant ainsi toutes
les régulations en aval.
L’étude de phase III rapportée à Atlanta par Charles
Geyer a inclus 321 femmes présentant une maladie avancée et dont
le traitement préalable avait déjà inclus du trastuzumab et dont
la maladie continuait à évoluer.
Elles ont été randomisées pour recevoir soit du
lapatinib per os chaque jour associé à la capécitabine soit de la
capécitabine seule.
Les résultats en termes d’efficacité sont nets.
Le temps médian de progression est de 4,5 mois (19,7 semaines) dans
le groupe capécitabine contre 8,5 mois dans le groupe lapatinib
et capécitabine (36,9 semaines).
Ainsi, le nombre de patientes dont la maladie a évolué ou qui sont
décédées est significativement moindre dans le groupe recevant le
double traitement (45 contre 69).
En termes de tolérance, la fonction cardiaque
des patientes a été surveillée étroitement. Il existe en effet des
récepteurs HER-2 sur la cellule cardiaque et leur inhibition peut
entraver la réparation de dommages cellulaires.
Aucune diminution majeure de la fraction d’éjection du ventricule
gauche (FEVG), supérieure à 20%, n’a été constatée, et toutes ont
été réversibles.
Parmi les autres effets secondaires, les diarrhées ont été plus
fréquentes et plus sévères dans le groupe recevant la double thérapie.
L’action sur le récepteur EGF explique sans doute les manifestations
cutanées constatées, rash et érythrodysesthésie palmoplantaires.
Pour l’investigateur principal de ce travail,
il est aussi intéressant de noter une tendance, non significative
cependant, à trouver moins de métastases cérébrales dans le groupe
recevant le lapatinib que dans le groupe capécitabine seule (4 contre
11) ; le lapatinib passant la barrière hématoméningée, contrairement
au trastuzumab, ce qui pourrait expliquer ce résultat.
Ainsi Charles Geyer pense que l’association lapatinib-capécitabine
devrait devenir le traitement de référence pour les femmes porteuses
d’un cancer du sein avancé surexprimant HER-2 et dont la maladie
progresse.
News
From Last ASCO 2006 : L’essai du BCIRG 007 : Taxotere-trastuzumab
+/- Carboplatine dans le un cancer du sein Her-2+ métastasé.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
Pour évaluer cet impact potentiel, 263 femmes HER-2
positive ont été randomisées pour recevoir soit 8 cycles de l’association
docétaxel-trastuzumab seule (n=131) soit accompagnée de carboplatine
(n=132). Le critère principal d’efficacité était le délai avant
progression. L’analyse d’efficacité a été faite après enregistrement
de 204 événements (94 décès), le suivi médian étant alors d’un peu
plus de 27 mois. En termes d’efficacité, il n’existe pas de bénéfice
à l’adjonction du carboplatine. Le délai médian de progression n’est
pas statistiquement différent entre les deux bras ; pour le bras
docétaxel-trastuzumab, il est de 11,1 mois alors qu’il est de 10,4
mois dans le bras docétaxel-trastuzumab plus carboplatin (p=0,57).
En termes de critères secondaires, il n’y a pas
non plus de différence significative pour les principaux critères
évalués : taux de réponse global de 73% dont 18% de réponse complète
pour les deux régimes thérapeutiques ; durée médiane de la réponse
ou survie globale médiane (supérieure à 40 mois pour les deux régimes
thérapeutiques) réside dans le type de toxicité enregistrée ; la
triple combinaison a donné plus de thrombocytopénie, de nausées
et de vomissements.
Pour les investigateurs de l’étude les conclusions
sont claires «ils confirment dans le temps l’excellente efficacité
de l’association docétaxel-trastuzumab chez les femmes présentant
une tumeur Her-2+ métastasée et montrent que l’ajout d’un nouvel
agent, potentiellement synergique, n’apporte aucun bénéfice clinique».
Au Total : Pas de bénéfice
La question était de savoir si le carboplatine
était utile ou non et le présupposé était qu’il le serait compte
tenu de la puissance de l’association docétaxel carboplatine démontrée
auparavant dans des études de phase II. Mais il se trouve que cela
n’a pas été le cas ; l’essai montre que le carboplatine n’ajoute
aucun bénéfice.
Donc pour les femmes HER-2+ en tout cas, le régime
docétaxel-trastuzumab, qui est moins toxique, est aussi efficace
qu’un régime plus complexe et plus toxique.
(Cliquez sur les vignettes pour les agrandir)
Peut-être
une piste pour prévenir la toxicité cardiologique des antracyclines
en cancérologie par l’érythropoïétine.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
La Doxorubicin est un agent antimitotique largement
utilisé mais qui comporte des effets secondaires en particulier
cardiologiques qui limitent son usage.
Il est possible que l’érythropoïétine puisse avoir
des effets protecteurs contre cette toxicité. Afin de vérifier ceci
une étude sur un modèle murin a été conduite.
Une cardiomyopathie à la doxorubicine est induite chez des souris
par injection intrapéritonéale à la dose de 15 mg/Kg.
De façon concommittante une partie des souris
est traitée par érythropoïétine recombinante humaine à la dose de
5000U/kg.
Deux semaines plus tard les manifestations cliniques de la cardiomyopathie
sont objectives (trouble de fonction ventriculaire et dilatation
cardiaque) chez les souris traitées par la doxorubicine alors que
ces mêmes manifestations sont considérablement et significativement
réduites chez les souris qui ont reçu de l’érythropoïétine.
L’analyse histologique confirme la protection contre l’atrophie
et la dégénération myocytaire, contre la fibrose myocardique et
l’infiltration mononuclée inflammatoire.
L’étude immuno histochimique montre une réduction
de l’expression des protéines sarcomériques GATA 3 et 4, des chaines
lourdes de myosine, de troponine I et de desmine. De même le traitement
par erythropoïétine provoque une réduction de l’expression de la
Cyclooxygenase-2.
De même le traitement par érythropoïétine protège de l’apoptose
des myocytes et réduit leur expression de TNF-alpha et de TGF-ß1.
Des expériences similaires conduites sur des cellules cardiocytaires
in vitro exposées à la doxorubicine et traitées par l’érythropoïétine
donnent des résultats similiares confirmant les effets antiatrophiques
de l’érythropoiétine uniquement en prévention mais pas une fois
les dégats installés.
Ce travail démontre donc un effet protecteur préventif
dans les modèles in vitro et in vivo de l’érythropoïétine sur la
cardiotoxicité de la doxorubicine. A ce stade, une confirmation
dans un travail prospectif chez l’homme est indispensable.
Réference biblio : Preventive
Effect of Erythropoietin on Cardiac Dysfunction in Doxorubicin-Induced
Cardiomyopathy. L Li et coll.Circulation. 2006;113:535-543.
Métastases osseuses : des ostéonécroses
de la mâchoire avec les bisphosphonates.
Dr Merad-Boudia Zoher, Chef de
service, Unité d'Oncologie de Boulogne-sur-mer (France).
L'ostéonécrose de la mâchoire
a récemment été associée à l'utilisation
du pamidronate et du zolédronate (Zometa*, Novartis). Pour
préciser l'incidence de ce phénomène, les caractéristiques
des patients qui y sont confronté et les facteurs de risque
de survenue de cette nouvelle complication, une équipe d'Athènes
a initié en juillet 2003 une étude prospective suivant
des patients traités par des bisphosphonates pour des métastases
osseuses.
Après qu'un premier patient a développé
cette complication en juillet 2003, seize autres cas ont été
recensés. Parmi ces patients, la première administration
d'un bisphosphonate remontait à 1997. Les auteurs ont alors
repris les dossiers de tous les patients ayant reçu un médicament
de cette classe depuis cette date.
Parmi les patients traités dans leur service
de l'hôpital Henri Dunant d'Athènes, les médecins
grecs ont retrouvé ces 17 cas (6,7%) sur huit ans. Une ostéonécrose
de la mâchoire a été identifiée chez
onze des 111 patients atteints d'un myélome multiple (soit
9,9%), chez deux des 70 cas de cancer du sein (soit 2,9%), chez
trois des 46 hommes présentant un cancer de la prostate (6,5%)
et chez un des malades souffrant d'autres tumeurs (25%).
Le nombre médian de cycles de traitement
et la durée de l'exposition aux bisphosphonates a atteint
35 perfusions et 39,3 mois pour les patients avec ostéonécrose
de la mâchoire contre 15 perfusions et 19 mois pour ceux qui
n'en ont pas développée.
L'incidence de cette complication augmente avec
la durée d'exposition, passant de 1,5% chez les patients
traités pendant quatre à douze mois à 7,7%
pour des traitements de 37 à 48 mois.
Le risque relatif cumulé est apparu significativement
plus élevé avec le zolédronate (ou acide zolédronique)
qu'avec le pamidronate seul ou qu'avec le pamidronate suivi du zolédronate.
Tous les patients sauf deux avaient des antécédents
de chirurgie dentaire au cours de l'année précédente
ou avaient eu recours à des prothèses dentaires.
"L'utilisation de bisphosphonates semble être
associée au développement d'une ostéonécrose
de la mâchoire. La durée de l'exposition paraît
être le facteur de risque le plus important pour cette complication.
Le type de bisphosphonate pourrait jouer un rôle et les antécédents
de chirurgie dentaire pourraient constituer un facteur d'accélération",
concluent les auteurs.
Moralité, prudence lorsque le pamidronate
ou le zolédronate sont utilisés au-delà de
deux ans. De plus, les patients devraient améliorer leur
hygiène buccale et les oncologues et les dentistes doivent
être informés de cette complication -
Références :Journal
of Clinical Oncology, vol. 23, n° 34, p. 8.580-8.587.
Détection et implications cliniques des
cellules tumorales circulantes dans le cancer du sein
Dr Merad-Boudia.Z, Chef de Service,
Unité d'Oncologie, Hôpital Duchenne - Boulogne-sur-mer
- 1er mars 2006
Au cours des dernières
décades, on a surtout essayé de trouver les méthodes
les plus sensibles et les plus spécifiques pour détecter
les CTC, lesquelles sont rares, environ 1 CTC pour 1x105-7 cellules
mononucléaires du sang périphérique.
Il faut en effet d’abord différencier les cellules
épithéliales des cellules sanguines, puis distinguer
les cellules tumorales des cellules épithéliales.
La sélection basée sur les propriétés
physiques des cellules : morphologie, taille, poids ont des limites
de sensibilité et de spécificité. Il y a beaucoup
de faux positifs.
La séparation par le poids en gradient de ficoll est associée
à une perte importante du nombre des CTC. L’immunochimie,
l’immunofluorescence et la cytométrie de flux ont permis
des progrès significatifs dans la recherche des CTC.
Cependant, beaucoup d’anticorps dirigés contre les
épitopes de cellules épithéliales et de cellules
tumorales de cancer du sein marquent également les cellules
hématopoïétiques (epCAM, cytokeratins, MUC-1,
TAG-12). Ceci peut être quelquefois corrigé en réduisant
la concentration des anticorps ou par l’usage d’anticorps
monoclonaux plus spécifiques.
On a pu, indirectement, identifier les CTC en utilisant les techniques
de RT-PCR et PCR. RTR-PCR a été utilisé pour
détecter les cellules du cancer du sein ou les transcrits
épithéliaux associés comme les cytokératines,
EGFR, mammoglobines, MUC-1, bêta-HCG, c-Met… Mais là
aussi, il y a des faux positifs que l’on retrouve chez les
sujets sains ainsi que chez des malades atteints d’hémopathies.
La PCR a été également utilisée pour
détecter de l’ADN libre dans le plasma, mais il est
difficile de dire si cette amplification de l’ADN dans le
plasma vient des CTC ou est libéré par la tumeur primitive,
les métastases ou par le tissu normal.
De nombreuses études sont en cours pour augmenter la sensibilité
et la spécificité des techniques de détection.
Les résultat |