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Revue de presse oncologique hebdomadaire

Rubrique proposée et animée par Dr Merad-Boudia Zoher
Chef de service d'Oncologie médicale du CH de Boulogne-sur-mer - France

Le bevacizumab gagne sa place dans le traitement des cancers de l'ovaire
Marc Bollet

Le dernier numéro de 2011 du NEJM met à l’honneur le bevacizumab associé à la chimiothérapie par carboplatine paclitaxel dans le cancer de l’ovaire à haut risque de récidive avec les études ICON 7 et GOG-218.

L’étude ICON7 porte sur des cancers de l’ovaire débutant à haut risque (stade FIGO I-IIA avec grade 3 ou cellules claires) ou localement avancé (stade IIB-IV) (1). Les facteurs de stratifications étaient le groupe, le recours à la chirurgie ainsi que le type de reliquat carcinomateux et le délai planifié entre la chirurgie et l’initiation de la chimiothérapie. La randomisation s’est faite chez 1528 patientes entre chimiothérapie seule (6 paclitaxel 175 mg/m² carboplatine AUC 5 ou 6 toutes les 3 semaines) ou avec bevacizumab (7,5mg/kg toutes les 3 semaines) pendant 5 ou 6 cycles en concomitant de la chimiothérapie (les patientes traitées par chimiothérapie moins de 4 semaines après la chirurgie débutaient le bevacizumab avec le deuxième cycle de chimiothérapie) puis pendant 12 cycles ou jusqu’à progression.

Le critère principal était un critère mixte associant survie sans progression et survie globale. La survie médiane sans progression ou décès était significativement améliorée dans le bras avec bevacizumab (20 mois vs. 17 mois) mais ce bénéfice était maximal un an après la randomisation, soit au moment de l’arrêt du bevacizumab, et s’estompait ensuite. Les données ne sont pas encore assez matures pour une conclusion définitive en termes de survie globale mais il existe une tendance à l’amélioration par le bevacizumab qui devient significative chez les patientes à haut risque de récidive (survie médiane de 36 mois vs. 29 mois, hazard ratio de 0,64; IC95%, 0,48 à 0,85; P = 0,002) et qui, elle, ne variait pas en fonction du suivi. Le faible recours au bevacizumab en rattrapage aide à l’interprétation des données.

L’étude GOG-218 a randomisé en double aveugle 1873 patientes opérées d’un cancer épithélial de l’ovaire avec reliquat macroscopique entre 3 bras de traitement avec cycles toutes les trois semaines comportant tous 6 cycles de chimiothérapie par paclitaxel 175 mg/m² carboplatine AUC 6 et soit un placebo du cycle 2 au cycle 22, soit du bevacizumab (15mg/kg) du cycle 2 au cycle 6 (bevacizumab concomitant), soit du bevacizumab du cycle 2 au cycle 22 (bevacizumab prolongé) (2).
Les facteurs de stratifications étaient l’état général, le stade et le type de reliquat carcinomateux. Le critère principal était initialement la survie globale puis est devenu la survie sans progression en cours d’étude. La survie médiane sans progression ou décès était significativement améliorée dans le bras avec bevacizumab prolongé, d’environ 6 mois (18 mois vs. 12 mois, hazard ratio 0.64 IC95% [0,55-0,76], p<0,001) et seulement avec une tendance à l’amélioration dans le bras avec bevacizumab concomitant. Aucune différence en survie n’était en revanche notée. L’absence d’information quant aux traitements de rattrapage ne permet pas de savoir si un recours fréquent à des anti-angiogéniques (cross-over) pourrait expliquer l’absence de traduction d’une meilleure survie sans progression en survie globale.

Dans ces deux études, l’administration du bevacizumab n’a pas compromis ni la compliance à la chimiothérapie ni la qualité de vie des patientes mais, en revanche, était associée à un risque majoré de développer des toxicités à type surtout d’hypertension, de protéinurie ou de perforations intestinales (jusqu’à 2%).
Ces deux études, ainsi que OCEANS présentée à l’ASCO 2011 sur les cancers sensibles au platine récidivants randomisés entre chimiothérapie seule ou avec bevacizumab jusqu’à progression (3), démontrent :

  • que le bevacizumab est utile dans les cancers épithéliaux de l’ovaire
  • particulièrement dans les formes à haut risque de récidive
  • et ce lorsque le bevacizumab est prolongé, voire jusqu’à progression
  • pour une toxicité faible

L’autorisation de mise sur le marché du bevacizumab dans le cancer de l’ovaire suit, depuis 2012, les indications et les modalités d’administration décrites dans le protocole du GOG-218.

1. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med. 2011 Dec 29;365(26):2484-96.
2.
Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011 Dec 29;365(26):2473-83.
3.
Aghajanian C, Finkler NJ, Rutherford T, et al. OCEANS: A randomized, double-blinded, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (BEV) in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian (EOC), primary peritoneal (PPC), or fallopian tube cancer (FTC). ASCO Meeting Abstracts. 2011;29:LBA5007.

 

Vaccin anti-tumoral MUC-1 dans le cancer bronchique
Anne-Marie Ruppert

MUC1 est une glycoprotéine exprimée au pôle apical de nombreuses cellules épithéliales. Elle contribue à assurer la fonctionnalité des épithéliums digestif, respiratoire et mammaire. Dans les cellules tumorales, la protéine MUC1 est souvent surexprimée. Cette surexpression est associée dans le cancer bronchique à un pronostic défavorable (1). Dans les cellules tumorales, MUC-1 présente une glycosylation réduite et désordonnée qui permet de découvrir le core protéique, favorisant une réponse immunitaire humorale et cellulaire (2). Des anticorps anti-MUC1 ont été identifiés chez quelques patients atteints de cancer bronchique et ont été associés à un meilleur pronostic (3).
MUC1 est une cible intéressante pour une immunothérapie antitumorale. Le vaccin TG 4010 (Transgène) se compose d’une souche atténuée du virus de la vaccine d’Ankara qui a été modifié pour exprimer la protéine MUC1 et l’interleukine 2.
Une première étude de faisabilité du vaccin TG4010 était effectuée en association avec une chimiothérapie par Cisplatine – Vinorelbine dans le cancer bronchique non à petites cellules de stade IV (4). Le vaccin TG4010 associé à une chimiothérapie montrait un taux de réponse de 37 % avec une survie médiane de 13 mois. Celle-ci était significativement meilleure chez les patients présentant une réponse immunitaire de type cellulaire contre MUC1.
Quoix et col. rapportent les résultats d’une phase IIb ouverte évaluant l’efficacité du même vaccin antitumoral TG4010 associé à une chimiothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules (5). Au total, 148 patients présentant un CBNPC de stade IIIb (humide) ou IV étaient inclus : 74 patients dans le bras chimiothérapie seule (Cisplatine (75 mg/m²)-Gemcitabine (1250 mg/m² à j1 et j8), toutes les 3 semaines) et 74 patients dans le bras expérimental (chimiothérapie et vaccin TG4010 : 1 injection par semaine pendant 6 semaines, puis toutes les 3 semaines jusqu’à progression). La survie sans progression à 6 mois, objectif principal de l’essai, était de 43,2% (32 de 74; 95% CI 33,4–53,5) dans le bras expérimental et de 35,1% (26 de 74; 95% CI 25,9–45,3) dans le bras chimiothérapie seule. Le taux de réponse était de 41,9% dans le bras expérimental vs 28,4% dans le bras par chimiothérapie seule. La survie globale est de 10,7 dans le bras expérimental vs 10, 4 mois dans le bras contrôle. Parmi les patients en réponse objective après chimiothérapie, la surie globale était plus importante dans le groupe TG4010 (23,3 mois [15,9–31,5]) que dans le groupe chimiothérapie seule (12,5 mois [8,5–20,0]).
Les principaux effets indésirables liés au vaccin sont la fièvre (23% groupe TG4010 vs 8% groupe contrôle), les douleurs abdominales (16,4% vs 3%) et les douleurs au site d’injection (5,5% vs 0%). Les toxicités de grade 3-4 sont hématologiques et ne diffèrent pas entre les deux groupes.

Des analyses prédéfinies de la réponse immunitaire cellulaire n’ont pas permit de détecter de différences entre les deux groupes. Cependant des analyses effectuées sur le phénotype lymphocytaire à l’inclusion de 138 prélèvements de patients disponibles suggèrent davantage de réponse sous TG4010 chez les patients présentant des cellules CD16+CD56+CD69+. Ce phénotype cellulaire correspond à des cellules NK (natural killer) activées.

L’apport du TG4010 dans le traitement de première ligne des cancers du poumon non à petites cellules semble efficace et ceci en association avec la chimiothérapie. Une nouvelle étude randomisée de phase IIb-III est en cours pour valider ces résultats.
Les résultats sur la vaccination anti-tumorale semblent prometteurs. Cependant, les essais cliniques ciblant MUC1 sont actuellement menés pour les stades métastatiques. Cette thérapeutique pourrait être plus intéressante en cas de faible masse tumorale, patients répondeurs sous chimiothérapie ou patients présentant des stades précoces en association avec chirurgie ou radiothérapie.

1. Guddo F, Giatromanolaki A, Koukourakis MI, et al. MUC1 (episialin) expression in non-small cell lung cancer is independent of EGFR and c-erbB-2 expression and correlates with poor survival in node positive patients. J Clin Pathol. 1998 Sep;51(9):667-71.
2. Limacher J-M, Acres B. [MUC1, a therapeutic target in oncology]. Bull Cancer. 2007 Mar;94(3):253-7.
3. Hirasawa Y, Kohno N, Yokoyama A, et al. Natural autoantibody to MUC1 is a prognostic indicator for non-small cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Feb;161(2 Pt 1):589-94.
4. Ramlau R, Quoix E, Rolski J, et al. A phase II study of Tg4010 (Mva-Muc1-Il2) in association with chemotherapy in patients with stage III/IV Non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2008 Jul;3(7):735-44.
5. Quoix E, Ramlau R, Westeel V, et al. Therapeutic vaccination with TG4010 and first-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a controlled phase 2B trial. Lancet Oncol. 2011 Nov;12(12):1125-33. Epub 2011 Oct 21.

 

ERCC1 est un facteur prédictif du bénéfice de la radiochimiothérapie néoadjuvante avec oxaliplatine dans l’adénocarcinome de l’œsophage
Jean-Baptiste Bachet

Le pronostic des patients avec un adénocarcinome de l’œsophage localement avancé reste sombre (1). En France, la radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante n’est pas un standard (une option, recommandation de grade B) mais un bénéfice nette de survie a été rapporté dans des méta-analyses (2). L’identification de facteurs prédictifs de l’efficacité de nos traitements constitue actuellement un objectif majeur pour permettre in fine une meilleure sélection des indications thérapeutiques et une personnalisation des traitements. Les sels de platine se fixent à l’ADN et l’enzyme ERCC1 (« excision repair cross-complementing 1 ») est connue comme étant une enzyme majeure du système de réparation de l’ADN (3). Un niveau d’expression faible d’ERCC1 a été rapporté comme étant un facteur prédictif dans les cancers pulmonaires, gastriques et colorectaux. Le niveau d’expression de la TS (« thymidilate synthase ») a été rapporté comme étant un facteur prédictif de l’efficacité du 5FU (4). Dans cette étude de phase II, les auteurs ont évalué une RCT néoadjuvante combinant 5FU et oxaliplatine chez des patients avec un adénocarcinome de l’œsophage et ont étudié la valeur prédictive de ERCC1 et de la TS.

Les patients inclus dans cette étude devaient avoir un adénocarcinome de l’œsophage situé à au moins 26 cm des arcades dentaires et s’étendant au maximum 2 cm en dessous du cardia. La tumeur devait être de stade II ou III au bilan d’évaluation qui comportait un scanner ou une IRM, un TEP-scan et une échoendoscopie pour les tumeurs non visibles au scanner ou à l’IRM. Pour l’étude ancillaire, des biopsies de la tumeur et une prise de sang devaient être disponibles. Les polymorphismes des enzymes ont été étudiés à partir du sang périphérique et les niveaux d’expression des ARNm ont été analysés après microdissection des biopsies tumorales.

Le traitement consistait en une RCT néoadjuvante, une chirurgie puis en une chimiothérapie adjuvante. Le protocole de RCT était : oxaliplatine 85 mg/m² à J1, J15 et J29 ; 5FU continu 180 mg/m²/jour de J8 à J43 ; radiothérapie à partir de J8, fraction de 1,8 Gy par jour, 5 jours sur 7, pour une dose totale de 45Gy (25 fractions). Le volume cible incluait la tumeur et les aires ganglionnaires péri-tumorales réséquées dans le même temps opératoire. Pour les tumeurs du 1/3 inférieur de l’œsophage, le volume cible incluait les ganglions coeliaques. Les patients stables ou répondeurs étaient opérés 4 à 6 semaines après la fin de la RCT. Le protocole de chimiothérapie adjuvante reposait sur une combinaison d’oxaliplatine 85 mg/m² à J1, J15 et J29, et de 5FU continu 180 mg/m²/jour de J1 à J29. L’objectif principal de l’étude était le taux de réponse histologique complète (H0=20% ; H1=40%).

93 patients étaient évaluables : âge médian 62 ans ; sexe masculin 94% ; indice de performance 0 59% et 1 41% ; tumeur primitive oesophagienne 60% et jonction oesogastrique 40% ; stade II 42% et III 58%. 79 patients eurent une oesophagectomie avec une résection R0 chez 63 patients, R1 ou R2 chez 8 patients et inconnus chez 8 patients. 2 patients décédèrent en post-opératoire. 36 patients (39%) reçurent la chimiothérapie adjuvante.

44 patients (47%) et 18 patients (19%) eurent une toxicité de grade 3 ou 4, respectivement. 2 patients décédèrent d’une infection pulmonaire avant la chirurgie.

Une réponse histologique complète fut retrouvée chez 27 patients (29%). Après relecture centrale, celle-ci fut confirmée chez 26 patients (28% ; IC 95% : 19%-38%). 22 des 79 patients opérés (28%) avaient des ganglions envahis (stade III).
Après une médiane de suivi de 39,2 mois, 53 patients (57%) étaient décédés. La survie globale était de 28,3 mois (IC 95% : 22,4-52,4 mois) et le taux de survie à 3 ans de 45% (IC 95% : 35%-55%). La survie sans progression (SSP) était de 19,7 mois (IC 95% : 14,7-28,3) et le taux de SSP à 3 ans de 37% (IC 95% : 27%-47%). Les patients avec une réponse histologique complète avaient une survie significativement plus longue que les autres (p=0,01).

Les polymorphismes génétiques ont pu être analysés chez 91 patients et le niveau d’expression d’au moins un ARNm chez 55 patients. En fonction de cut-off prédéfinis, 22 patients (41,5%) et 27 patients (54%) avaient un niveau d’expression d’ERCC1 et de la TS bas, respectivement. Les patients avec un niveau d’expression élevé d’ERCC1 avaient une SSP [HR=2,77 ; IC 95% : 1,32-5,80 ; p=0,007] et une survie globale [HR=2,72 ; IC 95% : 1,21-6,10 ; p=0,015] significativement moins bonnes que les autres ; les taux de SSP et de SG à 2 ans étaient de 39% vs 72% et de 16% vs 62%, respectivement. le niveau d’expression d’ERCC1 n’était pas corrélé à la réponse histologique complète. Le niveau d’expression de la TS n’était pas un facteur pronostique. En univarié, les polymorphismes de la TS 5-UTR [2R/3R vs 2R/2R ; HR=2,39 ; IC 95% : 0,98-5,80 ; p=0,055] et de XPD Lys751Gln [AC vs AA ; HR=1,84 ; IC 95% : 1,00-3,36 ; p=0,049] étaient à la limite de la significativité.

En conclusion, cette étude de phase II est négative pour son objectif principal. Néanmoins, le protocole de RCT évalué a une efficacité acceptable et un profil de tolérance correct. Cet essai suggère une valeur prédictive du niveau d’expression d’ERCC1 dans la tumeur pour le bénéfice de la RCT néoadjuvante avec oxaliplatine. Un essai clinique évaluant ce biomarqueur en prospectif devrait démarrer.

> Leichman LP, Goldman BH, Bohanes PO, Lenz HJ et al. S0356: A phase II clinical and prospective molecular trial with oxaliplatin, fluorouracil, and external-beam radiation therapy before surgery for patients with esophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2011 Dec 1;29(34):4555-60. Epub 2011 Oct 24.
1. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. Cancer Surveillance, Surveillance and Health Policy Research, American Cancer Society, Atlanta, GA 30303-1002, USA. CA Cancer J Clin. 2010 Sep-Oct;60(5):277-300. Epub 2010 Jul 7.
2. Gebski V, Burmeister B, Smithers BM, Foo K et al. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol. 2007 Mar;8(3):226-34.
3. Vogel U, Dybdahl M, Frentz G, Nexo BA. DNA repair capacity: Inconsistency between effect of overexpression of five NER gene and the correlation to mRNA levels in the primary lymphocytes. Mutat Res. 2000 Nov 9;461(3):197-210.
4. Lenz HJ, Leichman CG, Danenberg KD, Danenberg PV et al. Thymidylate synthase mRNA level in adenocarcinoma of the stomach: a predictor for primary tumor response and overall survival. J Clin Oncol. 1996 Jan;14(1):176-82.

Bevacizumab dans le cancer gastrique : des résultats limités par l’absence de facteurs prédictifs
Jean-Baptiste Bachet

Le cancer gastrique est l’un des cancers les plus fréquents dans le monde, le 4ème chez l’homme et le 5ème chez la femme en terme de prévalence (1). Des politiques de dépistage du cancer gastrique sont menées dans plusieurs pays asiatiques et expliquent les différences de stade observées au diagnostic : le plus souvent, stade résécable en Asie vs stade avancé en occident (2). Les cancers gastriques de type intestinal, en rapport avec une infection par Helicobacter Pylori, sont également plus fréquents en Asie et dans les pays d’Europe de l’est (3). Malgré de nombreuses études de phase III, le standard actuel dans le cancer gastrique avancé reste une combinaison de 5-Fluorouracile et cisplatine. L’étude ToGA a démontré le bénéfice de l’ajout du trastuzumab à la combinaison 5FU-Cisplatine dans le sous-groupe des patients avec un cancer gastrique exprimant l’HER2 (4). Dans cette étude de phase III randomisée, les auteurs ont évalué l’intérêt de l’ajout du bevacizumab à une combinaison de fluoropyrimidine et cisplatine en 1ère ligne chez des patients avec un cancer gastrique avancé.
Le protocole de chimiothérapie était : bevacizumab 7,5 mg/kg ou placebo à J1 suivi de 80 mg/m² de cisplatine à J1 et capécitabine 1000 mg/m² deux fois par jour de J1 à J14 ou 5FU 800 mg/m²/j de J1 à J5 ; un cycle tous les 21 jours. Le cisplatine était arrêté après 6 cycles ; la fluoropyrimidine et le bevacizumab étaient poursuivis jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.

De septembre 2007 à décembre 2008, 774 patients (387 par bras) furent inclus dans cette étude dans 97 centres situés dans 17 pays. 49% des patients furent inclus en Asie, 32% en Europe et 19% en Amérique. Les caractéristiques des patients au diagnostic étaient similaires dans les deux groupes : sexe masculin 66%, âge médian 58 ans, indice de performance OMS 0-1 94%, fluoropyrimidine : capécitabine 94% et 5FU 6%, site de la tumeur primitive : estomac 86% et jonction oeso-gastrique 14%, maladie métastatique ≥ 95%, antécédent de traitement néoadjuvant 8% et de gastrectomie 28%.
La médiane de traitement était de 6,8 mois dans le bras bevacizumab et de 5,8 mois dans le bras placebo. Les dose-intensités étaient de plus de 80% pour le bevacizumab et la fluoropyrimidine et de 79% et 71% pour le cisplatine dans les bras bevacizumab et placebo, respectivement. 41% et 45% des patients des bras bevacizumab et placebo reçurent une 2ème ligne mais des différences importantes furent observées en fonction de la région de traitement : 66% en Asie, 31% en Europe et 21% en Amérique.

La médiane de suivi était de 11,4 mois dans le bras bevacizumab et de 9,4 mois dans le bras placebo. La médiane de survie globale était de 12,1 mois (IC 95% : 11,1-13,8) dans le bras bevacizumab et de 10,1 mois (IC 95% : 9,0-11,3) dans le bras placebo [HR=0,87 ; IC 95% : 0,73-1,03 ; p=0,1002]. Les résultats étaient identiques lorsque l’analyse était stratifiée sur la région de traitement, le stade de la maladie et le type de fluoropyrimidine [HR=0,87 ; IC 95% : 0,73-1,04 ; p=0,13]. Le taux de survie à 1 an était significativement supérieur dans le bras bevacizumab (50,2% vs 42,3% ; p=0,03). La survie sans progression était significativement plus longue dans le bras bevacizumab [HR=0,80 ; IC 95% : 0,68-0,93 ; p=0,0037] ; 6,7 mois (IC 95% : 5,9-7,1) vs 5,3 mois (IC 95% : 4,4-5,6). Les taux de réponse étaient de 46% dans le bras bevacizumab vs 37,4% dans le bras placebo (p=0,0315).

Concernant les toxicités, l’ajout du bevacizumab n’était pas associé à une augmentation importante des toxicités à l’exception possible des diarrhées (8% vs 4%) et des Sd mains-pieds (6% vs 3%). L’incidence globale des toxicités de grade 3-5 était de 20% dans le bras bevacizumab vs 15% dans le bras placebo ; la différence observée étant en grande partie liée à l’incidence des hypertensions artérielles (6% vs < 1%). Dans les bras bevacizumab et placebo, respectivement, les taux d’évènements thromboemboliques étaient de 9% vs 6%, les taux d’hémorragie de 4% vs 4% et les taux de perforation de 2,3% vs 0,5%.

En conclusion, cette étude est négative pour son objectif principal qui était la survie globale. Néanmoins, l’ajout du bevacizumab est associé à une augmentation de la survie sans progression, du taux de réponse et du taux de survie à 1 an. L’ajout du bevacizumab n’est pas associé à une augmentation de la toxicité. Des différences importantes ont été observées en fonction de la région de traitement avec un bénéfice de l’ajout du bevacizumab dans le sous-groupe des patients traités en Amérique [11,5 mois vs 6,8 mois ; HR=0,63 ; IC 95% : 0,43-0,94], l’absence de bénéfice chez ceux traités en Asie [HR=0,97 ; IC 95% : 0,75-1,25] et des résultats intermédiaires chez les patients traités en Europe [HR=0,85 ; IC 95% : 0,63-1,14]. Les résultats des études ancillaires en cours devraient permettre d’avancer des explications à ces différences.

> Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 2011;29:3968-3976.
1. Jemal A, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90.
2. Ohtsu A, et al. Disparities in gastric cancer chemotherapy between the East and West. J Clin Oncol 2006;24:2188-2196.
3. Crew KD, et al. Epidemiology of gastric cancer. World J Gastroenterol 2006;12:354-362.
4. Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): A phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687-697.

IRM et réponse de la tumeur rectale après radiochimiothérapie
Jean-Baptiste Bachet

Le traitement de référence des cancers du rectum T3-4N+ repose actuellement sur la radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante combinée à une fluoropyrimidine puis sur la résection chirurgicale (1). La marge de résection circonférentielle (MRC) a une valeur pronostique majeure et le meilleur examen pour l’évaluer initialement, avant tout traitement, est l’IRM (2,3). La RCT néoadjuvante est fréquemment associée à une diminution de la taille de la tumeur rectale. Le stade TNM après traitement néoadjuvant a une valeur pronostique pour la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG) et le risque de récidive locale (4). L’évaluation de la réponse tumorale, quantifiée histologiquement en utilisant le score TRG (« tumor regression grading »), est associée à la SSP et la SG (5). Dans cette étude, les auteurs ont évalué la valeur pronostique d’une IRM post-RCP et pré-chirurgicale ainsi que la valeur d’un score TRG quantifié par IRM (mrTRG).

111 patients avec un cancer du rectum avancé T3c à T4Nx ont été inclus dans cette étude entre 2002 et 2003. 58 patients eurent une radiothérapie longue (RT) et 53 patients une RCT avec fluoropyrimidine. L’IRM était réalisée 4 à 6 semaines après la RT/RCT et les patients furent opérés 6 à 8 semaines après la RT/RCT. Après la RT/RCT, les stades T (ymrT), N (ymrN) et la MRC (mrMRC) furent évalués à l’IRM. La mrMRC était considérée comme négative si la distance entre la tumeur et le fascia du mésorectum était supérieure ou égale à 1 mm. Le mrTRG a pu être évalué chez 66 des 92 patients ayant eu une IRM pré et post-RT/RCT ; la quantification était centralisée, anonymisée et a utilisé une classification validée (6).
La MRC était considérée comme envahie chez 81 (73%) des 111 patients initialement et 47 (42%) des 111 patients avaient finalement une MRC envahie après RT/RCT et chirurgie. La médiane de suivi était de 50 mois. Durant le suivi, 54 patients décédèrent (40 décès liés au cancer) et 50 patients eurent une récidive (42 patients eurent une récidive métastatique et 8 une récidive locale).

En analyse multivariée, le mrTRG était significativement associé à la SSP [HR=4,40 ; IC 95% : 1,65-11,7] et la SG [HR=3,28 ; IC 95% : 1,22-8,80]. Les SSP et SG à 5 ans des patients avec un mauvais mrTRG étaient de 31% et 27% alors qu’elles étaient de 64% (p=0,007) et 72% (p=0,001) chez ceux avec un bon mrTRG.

En analyse multivariée, la mrMRC était significativement associée au risque de récidive locale [HR=4,25 ; IC 95% : 1,45-12,51]. Le taux de récidive locale à 5 ans pour les patients avec une mrMRC positive était de 28% vs 12% (p=0,013) pour ceux avec une mrMRC négative. Le mrN était à la limite de la significativité pour la SSP [HR=2,09 ; IC 95% : 1,06-4,15] et la SG [HR=1,89 ; IC 95% : 1,006-3,58] mais n’était pas significatif pour le risque de récidive locale.

Le stade ypT était significativement corrélé à la SSP [HR=5,63 ; IC 95% : 2,45-12,9], la SG [HR=4,59 ; IC 95% : 2,16-9,78] et le risque de récidive locale [HR=9,78 ; IC 95% : 2,29-41,8]. La pMRC était significativement corrélé à la SSP [HR=2,17 ; IC 95% : 1,14-4,13], la SG [HR=2,99 ; IC 95% : 1,64-5,47] et le risque de récidive locale [HR=8,80 ; IC 95% : 2,99-25,91]. Le stade ypN n’était corrélé ni à la SSP, ni à la SG, ni au risque de récidive locale.

Le coefficient de corrélation entre le mrTRG et le ypT était de 0,65 alors qu’il était de 0,48 entre le ymrT et le ypT. Les scores kappa entre les trois radiologues ayant relu les IRM étaient de 0,65 et 0,60, traduisant une concordance moyenne.

En conclusion, cette étude démontre que l’évaluation de la réponse tumorale par IRM après RT/RCT a une valeur pronostique, notamment pour la mrMRC et le mrTRG. Ces résultats pourraient influencer dans certains cas les indications de résection chirurgicale après traitement néoadjuvant et amener à proposer en RCP une intensification de la chimiothérapie avant une résection chirurgicale. Cette étude confirme la valeur pronostique du stade ypT et de la pMRC après chirurgie. Le relativement faible effectif de patients inclus explique probablement que le stade ypN n’a pas de valeur pronostique dans cette étude. Le pMRC semble avoir une valeur pronostique plus importante que la mrMRC (seulement significative pour le risque de récidive locale). Enfin, les scores kappa entre les trois radiologues sont moyens et constituent certainement une limite à la diffusion du mrTGR.

> Patel UB,Taylor F, Blomqvist L, et al.Magnetic resonance imaging-detected tumor response for locally advanced rectal cancer predicts survival outcomes: MERCURY experience. J Clin Oncol 2011;29:3753-3760.
1. Gérard JP, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent Fluorouracil and Leucovorin in T3-4 rectal cancers: Results of FFCD 9203. J Clin Oncol 2006;24:4620-4625.
2. MacFarlane JK, et al. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1993;341:457-460
3. Brown G et al. Rectal carcinoma: Thin-section MR imaging for staging in 28 patients. Radiology 1999;211:215-22.
4. Maas M et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2010;11:835-44.
5. Vecchio FM et al. The relationship of pathologic tumor regression grade (TRG) and outcomes after preoperative therapy in rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:752-760.
6. Salerno G et al. Sites of surgical wasting in the abdominoperineal specimen.Br J Surg 2008;95:1147-1154.

Cancer du pancréas : un intérêt à l’alcoolisation d’emblée
Jean-Baptiste Bachet

L’incidence du cancer du pancréas a doublé depuis les années 1950 et ce cancer est actuellement le 2ème cancer digestif en France et en Amérique du Nord (1,2). Cette maladie est fréquemment révélée par des douleurs abdominales. L’alcoolisation du plexus cœliaque est un traitement validé des douleurs secondaires à l’envahissement local de la maladie, permettant de les contrôler et de réduire la prise de morphinique (3). L’échoendoscopie est un examen souvent réalisé pour le diagnostic de cancer du pancréas. Elle permet de réaliser des cytoponctions (ou microbiopsies) de la tumeur pancréatique. Durant la même procédure, une alcoolisation du plexus cœliaque peut être réalisée de manière précise et peu morbide par voie transgastrique avec une efficacité rapportée chez près de 80% des patients (4). Dans cette étude randomisée, les auteurs ont évalué si une alcoolisation précoce, au diagnostic, du plexus cœliaque avait un intérêt clinique.

Cette étude monocentrique a été menée d’avril 2006 à décembre 2008. Pour être éligible, les patients devaient avoir un diagnostic suspecté de cancer du pancréas et des douleurs en rapport avec celui-ci (centrales, localisées, constantes). Les patients opérables étaient exclus de l’étude. Les douleurs abdominales ont été quantifiées en utilisant une échelle en 7 points, de 0 à 6. Les échoendoscopies ont été réalisées par deux opérateurs expérimentés. Si la cytologie permettait d’affirmer le diagnostic d’adénocarcinome du pancréas et si la tumeur était inopérable, les patients étaient randomisés en per-procédure entre une alcoolisation du plexus cœliaque ou non. L’objectif principal de l’étude était la variation individuelle de la douleur, à 1 et 3 mois de la procédure par rapport à la douleur initiale.
580 patients eurent une échoendoscopie diagnostique durant la période de l’étude. 88 patients furent inclus, 49 dans chaque bras. Les caractéristiques initiales des patients étaient similaires dans les deux bras : âge médian 66 ans dans les 2 bras ; durée des douleurs 9,6 et 8,6 semaines ; prise de morphiniques (en unité équivalent-morphine) 36,8 et 41,9 ; intensité des douleurs (sur 7) 4,1 et 5,2 ; qualité de vie (score Digestive Disease Questionnaire-15) 3,1 dans les 2 bras. Tous les patients avaient une maladie localement avancée. Aucune complication précoce ou tardive de l’échoendoscopie ne fut déclarée.

Concernant l’objectif principal, le contrôle des douleurs était meilleur dans le groupe alcoolisation à 1 mois (différence du pourcentage moyen du score des douleurs = -28,9% [IC 95% : -67,0 à 2,8] ; p=0,09) et significativement meilleur à 3 mois (différence du pourcentage moyen du score des douleurs = -60,7% [IC 95% : -86,6 à -25,5] ; p=0,01). Les différences en valeur absolue étaient significativement en faveur du bras alcoolisation à 1 mois (-1,0 [IC 95% : -1,7 à -0,1] ; p=0,01) et à 3 mois (-2,2 [IC 95% : -3,1 à -1,4] ; p<0,001).

La consommation de morphine avait augmenté dans le bras contrôle à 1 mois (+54%) puis à 3 mois (+100%) alors qu’elle avait augmenté à 1 mois (+53%) dans le bras alcoolisation mais était stable à 3 mois (+50%). Néanmoins, la consommation de morphine n’était pas significativement différente entre les deux bras, à 1 mois (p=0,99) et à 3 mois (p=0,1). A 1 et 3 mois, la qualité de vie des patients étaient améliorées dans les 2 bras, sans différence significative : respectivement, bras contrôle et alcoolisation, à 1 mois +6% et +14%, à 3 mois +18% et +19%. La survie globale n’était pas différente entre les 2 bras (p=0,9).

La radiochimiothérapie (RCT) étant associée à un contrôle des douleurs et à une amélioration de la qualité de vie, l’effet de l’alcoolisation fut ensuite analysé dans les sous-groupes des patients ayant eu ou non une RCT. Chez les patients n’ayant pas eu de RCT, l’alcoolisation était associée à une diminution significative du score de douleurs à 1 et 3 mois alors que chez les patients ayant eu une RCT, le bénéfice de l’alcoolisation n’était significatif qu’à 3 mois. Pour la consommation de morphine, l’alcoolisation était associée à un bénéfice à 3mois dans le sous-groupe de patients n’ayant pas eu la RCT.

En conclusion, cette étude est positive pour son objectif principal et l’alcoolisation initiale permet de diminuer les douleurs liées au cancer du pancréas. Le bénéfice semble plus important à 3 mois qu’à 1 mois. L’alcoolisation réduit de manière non significative la consommation de morphine mais n’améliore ni la qualité de vie ni la survie globale des patients. Une alcoolisation du plexus cœliaque peut donc se discuter lors de l’échoendoscopie diagnostique des patients avec un adénocarcinome du pancréas mais elle ne peut être réalisée qu’en cas de diagnostic confirmé (nécessité d’un pathologiste disponible) et de tumeur non résécable.

> JM Wyse, M Carone, SC Paquin, M Usatii, AV Sahai. Randomized, double-blind, controlled trial of early endoscopic ultrasound-guided celiac plexus neurolysis to prevent pain progression in patients with newly diagnosed, painful, inoperable pancreatic cancer. J Clin Oncol 2011; 29:3541-6.
1.
American Cancer Society : Cancer Facts & Figures 2009. Atlanta, GA, American Society, 2009
2.
Institut National de Veille Sanitaire
3.
Yan BM et al. Neurolytic celiac plexus block for pain control in unresectable pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2007; 102:430-8.
4.
Puli SR et al. EUS-guided celiac plexus neurolysis for pain due to chronic pancreatitis or pancreatic cancer pain: A meta-analysis and systematic review. Dig Dis Sci 2009;54:2330-7.

 

Certains hépatoblastomes peuvent-ils être traités par chirurgie seule ?
Yves Réguerre

C’est la conclusion d’un article publié dans JCO en aout dernier. Le Children’s Oncology Group rapporte en effet une série de 25 enfants présentant un hépatoblastome de type fœtal pur et traités pour 19 d’entre eux par chirurgie exclusive et pour 9 autres par chirurgie puis 4 cures de doxorubicine. L’OS et l’EFS de cette cohorte sont de 100% à presque 5 ans démontrant la validité de cette attitude thérapeutique.

Ces enfants sont issus de 2 protocoles successifs (INT-0098 et P9645) et ont été soigneusement sélectionnés. En effet, tous avaient eu une chirurgie d’exérèse initiale complète et l’histologie devait être confirmée par une relecture histologique comme étant de type fœtal pur avec moins de 2 mitoses par champs au grossissement 10. Les stades PRETEXT de ces enfants (classification pré thérapeutique) était I dans 7 cas, II pour 10 et III pour 4. Les auteurs concluent donc qu’un traitement par chirurgie exclusive peut être réalisé chez les enfants présentant un hépatoblastome d’histologie fœtale pure lorsque l’exérèse complète peut être réalisée en première intention. Leur nouveau protocole évalue cette attitude pour les patients présentant une tumeur de type PRETEXT I et II.

Il faut cependant souligner que ce schéma thérapeutique n’est applicable que chez 5% des patients et qu’il n’est valable qu’avec une chirurgie première ; les biopsies à l’aiguille ne permettant pas d’affirmer le caractère fœtal pur de la tumeur. La majorité des patients opérés en première intention auront donc un traitement de chimiothérapie post opératoire sans cible tumorale visible. La philosophie globale de ce protocole est donc totalement différente de celle appliquée en France par le groupe SIOPEL qui comporte toujours une chimiothérapie après la réalisation d’une biopsie. La chirurgie est réalisée dans un second temps après réduction tumorale. On impose donc ainsi une chimiothérapie à quelques enfants qui pourraient guérir par chirurgie seule. La sélection des patients qui pourraient bénéficier de ce type d’approche est aujourd’hui particulièrement difficile (dépendant le l'histologie et du caractère opérable de la tumeur). La biologie moléculaire pourra peut être à l’avenir nous aider dans l’identification de ces patients à partir de biopsies tumorales. A suivre.


> Marcio H. Malogolowkin, Howard M. Katzenstein, Rebecka L. Meyers, Mark D. Krailo, Jon M. Rowland, Joel Haas, and Milton J. Finegold. Complete Surgical Resection Is Curative for Children With Hepatoblastoma With Pure Fetal Histology: A Report From the Children's Oncology Group. JCO Aug 20, 2011:3301-3306; published online on July 18, 2011

 

Cancer colorectal métastatique : l’âge n’a que peu d’effet
Jean-Baptiste Bachet

La médiane d’âge des patients avec un cancer du côlon est de 72 ans et plus d’un quart des patients a plus de 80 ans (1). Le critère d’âge a donc été étudié dans de nombreuses publications. Il a été montré que les patients âgés, en bon état général, bénéficient de la même manière que les autres patients d’une chimiothérapie systémique. A l’inverse, en cas de cancer métastatique, la valeur pronostique d’un âge jeune pour l’efficacité de la chimiothérapie n’est pas bien connue. Les patients jeunes ont plus souvent un cancer colorectal de stade III ou IV au diagnostic (2). En raison du syndrome de Lynch, les patients jeunes ont plus tendance à avoir une tumeur de phénotype MSI (microsatelllite instability). Ce phénotype MSI est associé à un meilleur pronostique mais est prédictif d’une moins bonne sensibilité au 5-Fluorouracile, au moins en adjuvant (3). Dans cette étude, les auteurs ont évalué à partir de 9 études de phase III randomisées si un âge jeune était un facteur pronostique.

Les données individuelles de patients avec un cancer colorectal métastatique et inclus dans 9 études de phase III randomisées en 1ère ligne ont été poolées. Pour évaluer l’effet de l’âge, les patients ont été divisés en deux groupes selon deux âges prédéfinis : soit moins de 40 ans vs 40 ans et plus, soit moins de 50 ans vs 50 ou plus.

Les 9 essais randomisés inclus dans cette étude ont été menés de 1995 à 2004. 6284 patients étaient éligibles pour l’analyse : 188 patients (3%) avaient moins de 40 ans et 793 (13%) moins de 50 ans. 2153 patients reçurent une chimiothérapie à base d’oxaliplatine parmi lesquels 2% avaient moins de 40 ans et 11% moins de 50 ans. 1495 patients reçurent une chimiothérapie à base d’irinotecan parmi lesquels 4% avaient moins de 40 ans et 16% moins de 50 ans.

Concernant les toxicités de grade 3, les patients de moins de 40 ans avaient significativement plus de nausées (14% vs 7% ; OR=1,74 ; p=0,01), plus de vomissements (15% vs 6% ; OR=2,23 ; p<0,001) mais moins de neutropénie (26% vs 26% ; OR=0,67 ; p=0,03). En prenant une limite d’âge à 50 ans, les patients de moins de 50 ans avaient plus de nausées (10% vs 7% ; OR=1,38 ; p=0,01) mais moins de diarrhée (11% vs 14% ; OR=0,68 ; p=0,001) et de neutropénie (23% vs 26% ; OR=0,64 ; p<0,001) que les autres.

Concernant l’efficacité, les taux de réponse étaient identiques entre les patients de moins de 40 ans et les 40 ans et plus (41% vs 43% ; OR=1,01 ; p=0,96) ou entre ceux de moins de 50 ans et les 50 ans ou plus (42% vs 43% ; OR=1,02 ; p=0,84). La survie sans progression n’était pas différente entre les moins de 40 ans et les 40 ans ou plus (5,9 vs 7,4 mois ; HR=1,05 ; p=0,54). Par contre, les patients de moins de 50 ans avaient une survie sans progression significativement plus courte que ceux de plus de 50 ans (6,0 vs 7,5 mois ; OR=1,10 ; p=0,02). La survie globale ne différait pas entre les différents sous-groupes : moins de 40 ans vs 40 ans ou plus (16,2 vs 16,5 mois ; HR=1,04 ; p=0,61) et moins de 50 ans vs 50 ans ou plus (15,8 vs 16,6 mois ; HR=1,03 ; p=0,48). Les taux de réponse, les survies sans progression et globales par tranche d’âge ont également été comparés dans les sous-groupes de patients traités par oxaliplatine ou irinotecan. Il n’existait pas de différence significative entre ces différents sous-groupes à l’exception du sous-groupe oxaliplatine dans lequel les patients de moins de 40 ans avaient une survie sans progression plus courte que ceux de 40 ans ou plus (6,7 vs 8,6 mois ; HR=1,36 ; p=0,05).

Les auteurs ont ensuite réalisé les mêmes analyses en étudiant 5 essais randomisés ayant comparé une monochimiothérapie à base de 5FU à une polychimiothérapie combinant du 5FU avec l’oxaliplatine ou l’irinotecan. Quelque soit l’âge, la polychimiothérapie était associée à une augmentation des taux de réponse, de la survie sans progression et de la survie globale. Les Odds Ratio et les Hazard Ratio étaient similaires dans tous les différents sous-groupes définis par les classes d’âge : moins de 40 ans vs les 40 ans ou plus et moins de 50 ans vs les 50 ans ou plus.

En conclusion, un âge jeune n’est pas un facteur pronostique important de l’efficacité de la chimiothérapie dans le cancer colorectal métastatique. Les patients jeunes et âgés bénéficient de la même manière d’une polychimiothérapie. Les patients jeunes ont par contre significativement plus de nausées/vomissements et moins de neutropénie et diarrhée que les patients plus âgés.

CD Blanke, BM Bot, DM Thomas, et al. Impact of young age on treatment efficacy and safety in advanced colorectal cancer: a pooled analysis of patients from nine first-line phase III chemotherapy trials. J Clin Oncol 2011; 29:2781-2786.
1.Jemal A et al. Cancer Statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58:71-96.
2. O’Connel JB et al. Do young colon cancer patients have worse outcomes? World J Surg 2004; 28:558-562.
3. Sargent DJ et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010; 28:3219-3226.
4. Iacobuzio-Donahue CA et al. DPC4 gene status of the primary carcinoma correlates with patterns of failure in patients with pancreatic cancer.J Clin Oncol 2009;27:1806-1813.

 

Le cancer de la vésicule biliaire étendu aux voies biliaires extra-hépatiques devrait bénéficier d’une exérèse R0
Hideki Nishio et al. - Gallbladder cancer involving the extrahepatic bile duct is worthy of resection - Annals of Surgery, 2011, vol.253, 5,953-960

Entre avril 1979 et mars 2009, 436 patients présentant un cancer de la vésicule biliaire ont été pris en charge et 264 ont bénéficié d’une résection chirurgicale à visée curatrice. 10 patients présentant un cholangiocarcinome synchrone ont été exclus de l’étude. Sur les 254 patients restants, 101 étaient classés IVB et exclus de l’étude. Sur les 153 restants, 12 ont été classés Pt1a ; 3Pt1b ; 38pT2 ; 62pT3 et 38pT4. Cette étude porte sur 100 cas où la lésion a été classée pT3 ou pT4.

Un drainage biliaire par voie percutanée ou par voie endoscopique est réalisé en cas d’ictère et la résection hépatique est réalisé après que le taux de bilirubine soit descendu au-dessous de 2.0mg/dl. Une approche chirurgicale agressive est proposée chaque fois que la résection est possible, (hépatectomie droite ou plus dans 64 cas, étendue aux organes de voisinage atteints, en monobloc dans 43 cas). La voie biliaire principale a ainsi été réséquée dans 87 cas et une résection de la veine porte dans 28cas. 9 patients sur 100 sont décédés ont pot-opératoire sans rapport avec l’extension de la néoplasie aux organes de voisinage. La survie globale, à 3 et 5 ans ainsi que la survie médiane sont respectivement de 41%,31% et 2,1 ans. Le taux de survie à 5ans et la survie médiane sont de 54 % et 15,4 ans pour les patients sans extension de la maladie aux organes de voisinage et de 23% et 1,5 ans pour ceux ayant une extension de la maladie aux organes de voisinage. En analyse multivariée, seul le type de résection R0 versus R1/R2 a une répercussion sur le taux de survie.  
Les auteurs concluent que les patients atteints de cancer avancé de la vésicule biliaire étendu aux organes de voisinage avec ou sans ictère sont des candidats à une exérèse en l’absence de métastases à distance et si une résection de type R0 est réalisable.

En Algérie, où le cancer de la vésicule biliaire est relativement fréquent, atteignant la femme jeune, des chirurgiens viscéraux devraient se spécialiser en chirurgie hépatobiliaire et avoir une attitude agressive vis-à-vis de cette néoplasie au lieu et place de la simple cholécystectomie (voire l’intervention dite de Gleen) qui n’ont aucune place devant un cancer dépassant le stade pT1 de la vésicule biliaire.

 

Résultats du valatinib dans les GISTs réfractaires à l’imatinib
Jean-Baptiste Bachet

Les GISTs sont les sarcomes les plus fréquents du tube digestif. Dans les pays occidentaux, l’incidence annuelle estimée dans les études de population est de l’ordre de 10 à 15 cas par million d’habitants. En cas de GIST avancé, l’imatinib permet d’obtenir des taux de contrôle tumoraux de 70 à 85%, des médianes de survie sans progression de 20 à 24 mois et des médianes de survie globale de 50 à 55 mois (1). L’efficacité de l’imatinib est influencée par le type de mutation de KIT ou PDGFRA, et la posologie doit être doublée à 800 mg par jour en cas de mutation de l’exon 9 de KIT, retrouvée dans environ 10% des GISTs (2). En 2ème ligne, le sunitinib a prouvé son efficacité avec une médiane de survie sans progression de 6 à 8 mois, et est mieux toléré à la dose de 37,5 mg en continu qu’à la dose de 50 mg 4 semaines sur 6.3,4 Le valatinib est un inhibiteur oral de tyrosine kinase inhibant KIT, PDGFRA et les trois isoformes des récepteurs du VEGF. Dans cet article, les auteurs rapportent les résultats d’une étude de phase II ayant évalué le valatinib chez des patients avec une GIST métastatique résistante à l’imatinib et +/- au sunitinib.
Le valatinib était administré à la dose de 1250 mg par jour en continu (2 prises par jour, 500 mg matin et 750 mg le soir).

45 patients ont été inclus dans cette étude entre août 2004 et novembre 2007. Les caractéristiques des patients étaient : âge médian 61 ans ; sexe masculin 76% ; indice de performance OMS 0-1 95% ; site de la tumeur primitive : intestin grêle n=18, estomac n=18, rectum n=2 et autre n=7 ; sites métastatiques : hépatique 38%, péritonéal 19%, autre site intra-abdominal 22,5%, autres 18% ; traitement antérieur par imatinib 100% dont 80% à la dose de 800 mg/j ; traitement antérieur par sunitinib n=19 (42%). Tous les patients avaient eu une progression de la maladie sous imatinib à l’exception d’un patient chez lequel le traitement avait été interrompu pour intolérance.

La durée médiane de traitement par valatinib était de 3,1 mois (0,03-44,0). Le traitement fut interrompu chez 43 patients en raison d’une progression (n=39 ; 87%), d’effets secondaires (n=2), d’un retrait de consentement (n=1) ou d’un décès brutal (n=1). Deux patients étaient toujours sous valatinib à la fin de l’étude avec une maladie stabilisée depuis 21,8 mois et 35,6 mois. Les taux de réponse objective étaient : réponse partielle 4,4% (n=2) et stabilisation de plus de 3 mois 35,6% (n=16). 12 des 26 patients (46,2%) n’ayant pas reçu de sunitinib eurent une réponse partielle (n=2) ou une stabilisation (n=10) alors que 6 des 19 patients (31,6%) ayant reçu le sunitinib en 2ème ligne eurent une stabilisation de leur maladie (p=0,32). La durée médiane de stabilité était de 9,9 mois (6,3-33,8) pour les patients n’ayant pas reçu de sunitinib et de 19,7 mois (6,0->36,5) pour ceux en ayant reçu. La médiane de survie sans progression était de 4,5 mois (IC 95% : 2,9-8,4) pour tous les patients, de 5,8 mois (IC 95% : 2,9-9,5) pour ceux n’ayant pas reçu le sunitinib et de 3,2 mois (IC 95% : 2,1-6,0) pour ceux l’ayant reçu (pas de différence entre les deux groupes, p=0,992).

Le valatinib fut bien toléré et aucune réduction de dose permanente ne fut réalisée. En raison d’effets secondaires ou d’anomalies biologiques, une réduction de dose temporaire fut décidée chez 39 des 45 patients (87%), pour une durée de 1 à 64 jours. Les effets secondaires les plus fréquents étaient : une hypertension (28,9%), des nausées (28,9%), des vertiges (24,4%), une protéinurie (20%), des douleurs abdominales (17,8%), des diarrhées (17,8%). La majorité des effets secondaires étaient de grade 1-2 et seuls 23 effets secondaires de grade 3-4 furent rapportés.

En conclusion, le valatinib est efficace en cas de GIST résistante à l’imatinib et +/- au sunitinib. Les résultats, taux de réponse et survie sans progression, sont relativement proches des données rapportées avec le sunitinib en 2ème ligne mais avec un profil de tolérance relativement meilleur. Le développement du valatinib a été interrompu après deux larges études randomisées négatives dans le cancer colorectal et ce traitement ne sera pas disponible. Néanmoins, ces données suggèrent qu’un traitement à « spectre kinase » moins large que le sunitinib pourrait avoir sa place dans le traitement de 2ème ou 3ème ligne des GISTs avancés.

> Joensuu H, De Braud F, Grignagni G, et al. Valatinib for metastatic gastrointestinal stromal tumours (GIST) resistant to imatinib: final results of a phase II study. Br J Cancer 2011;104:1686-90.
1.
Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008;26(4):626-32.
2.
Casali PG, Jost L, Reichardt P, Schlemmer M, Blay JY. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 2):ii35-8.
3.
Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1329-38.
4.
George S, Blay JY, Casali PG, et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure. Eur J Cancer 2009;45:1959-68.

 

 

Cancer colorectal métastatique : de nouveaux éléments en faveur d’une chirurgie du primitif ?

Des auteurs américains ont rapporté une vaste cohorte de 12239 patients atteints de CCRM issus du registre californien et traités entre 1989 et 2008. Les patients ayant une contre-indication à la chirurgie ont été exclus de l’étude et les autres stratifiés entre chirurgie du primitif ou non. Plus de 76% des patients ont été opérés au final conformément aux pratiques américaines. Il n’existait aucune différence majeure entre les groupes opérés et non opérés concernant sexe, âge, origine ethnique, CSP, date du diagnostic, type et différenciation histologiques. Seul le site de la tumeur différait avec 45% de tumeurs coliques droites ou transverses chez les patients opérés (vs 28%) et 36% de cancers du rectum chez les patients non opérés (vs 13%).

La médiane de survie spécifique était significativement augmentée chez les patients opérés (18 vs9 mois, p<0,0001). Lorsque les patients opérés étaient comparés au sous-groupe de patients à qui la chirurgie avait été proposée mais qui l’avaient refusée, cette différence de survie spécifique restait significative (18 vs 13 mois).

Au final, bien que cette étude rétrospective et portant sur une longue période soit critiquable méthodologiquement, elle relance le débat quant à la chirurgie systématique du primitif.
Une étude prospective randomisée testant cette hypothèse est donc plus que jamais d’actualité et devrait démarrer dans l’année qui vient sous l’égide FFCD-FRENCH. (Lin B et al. Abs #3564)

 

Les marqueurs pronostiques dans l’adénocarcinome du pancréas

L’adénocarcinome du pancréas reste un cancer au pronostic très sombre avec une survie tous stades confondus de moins de 5% à 5 ans. Peu de progrès ont été réalisés ces dernières années et la gemcitabine est restée pendant près de 15 ans la chimiothérapie palliative de référence (1). En situation métastatique, seul le FOLFIRINOX a récemment démontré une nette supériorité par rapport à la gemcitabine (étude détaillée dans cette même revue) tant au niveau de la survie sans progression que de la survie globale (2). En situation adjuvante, la gemcitabine est le traitement de référence depuis les résultats de l’essai CONKO-03 et permet de doubler la survie globale à 5 ans de 10% à 20% (3). Les résultats de l’essai ESPAC3 ont clairement démontré que le 5FU était une alternative à la gemcitabine en adjuvant, donnant les mêmes résultats en terme de survie mais était un peu moins bien toléré (4).

Comme pour tous les cancers, l’identification de facteurs pronostiques robustes est importante pour permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, de mieux comprendre l’oncogenèse de ces cancers et de mieux stratifier les patients dans les essais cliniques. Dans cet article, les auteurs ont réalisé une revue de la littérature des principaux marqueurs pronostiques rapportés dans l’adénocarcinome du pancréas.

Les auteurs ont recherché, à partir de Medline, EMBASE et ISI Web of Science, tous les articles ayant évalué certains marqueurs : p53, smad4, p16, bcl-2, bax, VEGF (vascular endothelial growth factor), EGFR (epidermal growth factor receptor). Les marqueurs devaient avoir été étudiés en immunohistochimie, sur des pièces de résection d’adénocarcinome du pancréas, avec une analyse univariée de la survie dichotomisée selon le marqueur. Le critère principal de jugement était la survie globale. La méthodologie des articles analysés a été notée sur 20 en fonction de 20 critères de qualité définis.

  • VEGF : les articles sélectionnés n’ont porté que sur le VEGF-A. 11 études ont été sélectionnées ayant inclus 767 patients (moyenne de 62 patients ; 19-142). La qualité médiane des études était de 70% (60%-95%) sans différence significative entre les études significatives et celles non significatives. Une hétérogénéité significative était retrouvée entre les études (p=0,01). Le Hazard Ratio (HR) combiné était de 1,51 (IC 95% : 1,18-1,92) indiquant qu’une expression positive du VEGF-A était associée à un moins bon pronostic. Une expression du VEGF-A était retrouvée chez 60% des patients (32%-71%). Seules 6 des 11 études rapportaient le type de traitement adjuvant administré et seules 3 études rapportaient des analyses multivariées.
  • bcl-2 : 5 études ont été sélectionnées ayant inclus 314 patients (moyenne de 63 patients ; 52-70). La qualité médiane des études était de 75% (65%-85%). Il n’existait aucune évidence pour une hétérogénéité entre les études. Le HR combiné était de 0,51 (IC 95% : 0,38-0,68) indiquant qu’une expression positive de bcl-2 était associée à un meilleur pronostic. Une expression de bcl-2 était retrouvée chez 33% des patients (12%-67%). Parmi les 5 études, 3 rapportaient le type de traitement adjuvant et une étude rapportait également la réalisation d’une radiochimiothérapie néoadjuvante chez 43 des 70 patients inclus dans celle-ci.
  • bax : 5 études ont été sélectionnées ayant inclus 274 patients (moyenne de 60 patients ; 23-67). La qualité médiane des études était de 65% (55%-85%). Il n’existait aucune évidence pour une hétérogénéité entre les études. Le HR combiné était de 0,63 (IC 95% : 0,48-0,83) indiquant qu’une expression positive de bax était associée à un meilleur pronostic. Une expression de bax était retrouvée chez 54% des patients (26%-83%).
  • p16 : 3 études ont été sélectionnées ayant inclus 229 patients. Il n’existait aucune évidence pour une hétérogénéité entre les études. Le HR combiné était de 0,63 (IC 95% : 0,43-0,92) indiquant qu’une expression positive de p16 était associée à un meilleur pronostic.
  • p53 : 17 études ont été sélectionnées ayant inclus 925 patients (moyenne de 48 patients ; 26-157). La qualité médiane des études était de 65% (45%-90%). 5 des 17 études rapportaient une association significative entre l’expression de p53 et la survie. Une hétérogénéité significative était retrouvée entre les études (p=0,002). Le HR combiné était de 1,22 (IC 95% : 0,96-1,56) indiquant que l’expression nucléaire de p53 n’avait pas de valeur pronostique. Une expression nucléaire de p53 était retrouvée chez 47% des patients (25%-68%).
  • smad4 : 5 études ont été sélectionnées ayant inclus 540 patients (moyenne de 88 patients ; 34-249). La qualité médiane des études était de 75% (60%-95%). Il existait une hétérogénéité significative entre les études (p=0,04). Le HR combiné était de 0,88 (IC 95% : 0,61-1,27) indiquant que l’expression de smad4 n’avait pas de valeur pronostique. Une expression de smad4 était retrouvée chez 45% des patients (15%-76%).
  • EGFR : 4 études ont été sélectionnées ayant inclus 250 patients. La qualité médiane des études était de 70% (65%-70%). Il existait une hétérogénéité entre les études (p=0,07). Le HR combiné était de 1,35 (IC 95% : 0,80-2,27) indiquant que l’expression de l’EGFR n’avait pas de valeur pronostique. Une expression de smad4 était retrouvée chez 45% des patients (15%-76%).

En conclusion, les résultats de cette revue de la littérature sont assez décevants. Seul le VEGF-A ressort comme un facteur de mauvais pronostique mais la phase III randomisée ayant évalué la combinaison gemcitabine-bevacizumab est négative (5). Les résultats retrouvés pour les autres marqueurs sont peu ou pas concluants et sont discutés largement dans l’article. Cette revue de la littérature met en exergue la nécessité de larges études multicentriques, au mieux prospectives, pour évaluer correctement des marqueurs pronostiques.

> Smith RA, Tang J, Tudur-Smith C, Neoptolemos JP, and P Ghaneh. Meta-analysis of immunohistochemical prognostic markers in resected pancreatic cancer. Br J Cancer 2011;104:1440-1451.

1. Burris Hr, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15:2403-2413.
2. Conroy T, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011 May 12;364:1817-25.
3. Oettle H, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007;297:267-77.
4. Neoptolemos JP, et al. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA 2010;304:1073-81.
5. Kindler HL, et al. Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303). J Clin Oncol 2010;28:3617-22.

Tumeur primitive ou métastase, l’expression de HER2 est identique dans le cancer gastrique

Jean-Baptiste Bachet

Depuis les résultats de l’essai TOGA, le trastuzumab est devenu un standard en 1ère ligne métastatique chez les patients avec un cancer gastrique exprimant l’HER2 (1). Une amplification ou une hyper expression de HER2 est retrouvée dans 7% à 34% des tumeurs gastriques primitives. Cependant, le trastuzumab est autorisé en cas de cancer métastatique et aucune n’étude n’a évalué la concordance du statut de HER2 au niveau de la tumeur primitive et des métastases. Une seule étude a évalué le statut de HER2 au niveau de la tumeur primitive et des adénopathies régionales, et retrouvait un degré élevé de concordance entre les deux sites (2). Dans cette étude, les auteurs ont évalué la concordance du statut HER2 entre la tumeur primitive et les métastases.

72 patients suivis pour un adénocarcinome gastrique métastatique ont été inclus dans cette étude. Pour tous, une histologie de la tumeur primitive et une cytologie ou histologie de la maladie métastatique étaient disponibles. Le statut HER2 fut étudié par FISH dans tous les cas et confirmé en immunohistochimie en cas d’histologie disponible. En FISH, les tumeurs ayant deux chromosomes 17 (K17) dans plus de 50% des cellules tumorales étaient considérées comme disomiques ; les tumeurs avec ≥ 3 K17 en moyenne par cellule étaient considérées comme polysomiques ; une amplification de HER2 était définie par un ratio HER2/K17 ≥ 2 ou par un cluster de HER2. Aucun patient ne reçut une chimiothérapie avec du trastuzumab.

Les caractéristiques des 72 patients inclus étaient : sexe masculin 69% ; tumeur de la jonction oeso-gastrique n= 6 et tumeur gastrique n=66 ; classification de Lauren : diffus n=29, intestinal n=33, mixte n=6 et inconnu n=4 ; métastases synchrones n=36 et métachrones n=36 ; site métastatique : hépatique n=19, liquide pleural n=4, ascite n=4, peau n=4, adénopathies n=16, péritoine n=8, autres n=10. L’histologie de la tumeur primitive avait été obtenue à partir de biopsies endoscopiques n=18 ou de pièces de résection chirurgicale n=54. L’histologie ou la cytologie de la maladie métastatique avait été obtenue à partir de ponctions biopsies à l’aiguille fine n=33, biopsies tissulaires n=9 ou résections chirurgicales n=30. 4 des 72 tumeurs primitives n’ont pu être évaluées pour le statut HER2.

Une amplification de HER2 fut retrouvée dans 11 des 72 métastases analysées (15%) : dans 3 des 33 cytologies (9%) et dans 8 des 39 échantillons histologiques (21%). Parmi les 61 métastases HER2 négatives, 28 (46%) présentaient une disomie et 33 (54%) une polysomie. Une amplification de HER2 fut retrouvée dans 10 des 68 tumeurs primitives (15%). Parmi les 58 tumeurs primitives HER2 négatives, 34 (59%) présentaient une disomie et 24 (41%) une polysomie. Le coefficient de corrélation pour la FISH entre la tumeur primitive et les métastases étaient de 93,7% et 96,2% pour deux observateurs indépendants.

Parmi les 68 cas pour lesquels la tumeur primitive et la métastase ont été évaluées en FISH, une amplification de HER2 a été observée au niveau des deux sites dans 10 cas. Dans 9 des 10 cas, il existait une amplification de type cluster au niveau des deux sites alors que dans le dernier cas, il existait une amplification de HER2 hétérogène au niveau de la tumeur primitive avec une augmentation du nombre de copies du gène HER2 (4,5 vs 12,0) et de pourcentage de cellules amplifiées dans la métastase (33% vs 90%). Une seule discordance entre la tumeur primitive et la métastase appariée a été retrouvée : absence d’amplification dans la tumeur primitive et présence d’un cluster d’amplification dans 20% des cellules de l’adénopathie métastatique.

L’hyper expression de HER2 a pu être étudiée en immunohistochimie dans les 72 tumeurs primitives et 39 métastases. Parmi les tumeurs primitives, une hyper expression a été retrouvée dans 10% des cas (7/68) et la concordance entre la FISH et l’immunohistochimie était de 95,6%. Parmi les 39 métastases analysées, 7 étaient positives pour HER2 en FISH et immunohistochimie, 22 étaient négatives pour les deux techniques et 10 présentaient un marquage « suspect » en immunohistochimie mais 9 étaient négatives en FISH. Le seul cas discordant était le même que pour la FISH avec un immunomarquage négatif au niveau de la tumeur primitive et positif au niveau de 15% des cellules tumorales de l’adénopathie métastatique appariée. La concordance globale était de 94,9%.

En conclusion, cette étude démontre que le statut HER2 étudié par FISH ou immunohistochimie ne varie pas entre la tumeur primitive et les métastases dans le cancer gastrique. Le statut HER2 semble ne pas être modifié durant le processus métastatique et une biopsie de la tumeur primitive est suffisante pour le déterminer.

Bozzetti C, Negri FV, Lagrasta CA, et al. Comparison of HER2 status in primary and paired metastatic sites of gastric carcinoma. Br J Cancer 2011;104:1372-1376.
1. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al.
Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA) : a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376 :687-697.
2. Marx AH, Tharun L, Muth J, et al.
HER-2 amplification is highly homogenous in gastric cancer. Human Pathol 2009;40 :769-777.

 

La prothèse colique n’est pas supérieure à la chirurgie d’emblée

Jean-Baptiste Bachet

Un syndrome occlusif est un des modes de révélation relativement fréquent des cancers colorectaux, survenant dans 7% à 29% des cas en fonction des séries (1,2). Le traitement classique repose sur la chirurgie mais est associé à une morbidité (32%-64%) et une mortalité non négligeables (15%-34%), et, le plus souvent, une colostomie est réalisée. Celle-ci sera souvent transitoire mais parfois définitive. Cette colostomie peut se compliquer et poser des problèmes d’appareillage et de qualité de vie. Pour essayer d’éviter les risques d’une chirurgie en urgence et les problèmes secondaires à une stomie, des prothèses coliques ont été développés pour traiter les syndromes occlusifs des patients avec un cancer du côlon gauche. Plusieurs études non contrôlées ont rapporté l’intérêt de ces prothèses coliques (3,4). En cas de cancer colorectal métastatique, ces prothèses permettent en outre d’éviter une intervention chirurgicale qui pourrait retarder l’initiation d’une chimiothérapie systémique et peuvent être utilisées comme un « traitement palliatif » des syndromes occlusifs liés à la tumeur primitive. Dans une revue systématique de la littérature, la mise en place de ces prothèses coliques (avant chirurgie) était techniquement possible chez 91,9% des patients et cliniquement efficace chez 71,7%. Les principales complications étaient une perforation (3,8%), une migration de la prothèse (11,8%) et une réobstruction (7,3%), la mortalité étant inférieure à 1% (5). Dans cet article, les auteurs rapportent les résultats d’une étude randomisée ayant comparé la prothèse colique à la chirurgie en urgence.

Les patients inclus devaient avoir un syndrome occlusif du côlon gauche présumé secondaire à un cancer du côlon, et ont été randomisés entre un bras chirurgie d’emblée et un bras prothèse puis chirurgie. La prothèse colique devait être mise en place dans les 24h suivant la randomisation. En cas d’échec technique de la pose ou de non amélioration des symptômes dans les 3 jours, les patients étaient opérés. L’objectif principal était la qualité de vie durant les 6 premiers mois de suivi (échelle de qualité de vie de l’EORTC).
98 patients provenant de 25 centres ont été inclus dans cette étude. Il n’existait pas de différence entre les deux groupes pour l’âge médian (près de 71 ans), le sexe, la classification ASA ou la sévérité de l’obstruction. L’essai fut interrompu en mars 2010 en raison d’une augmentation non significative de la morbidité dans les 30 jours suivant l’intervention dans le bras prothèse [RR=1,60 ; IC 95% : 0,85-3,01]. Cette augmentation de la morbidité dans le bras prothèse était retrouvée à la 1ère analyse intermédiaire après inclusion de 60 patients et à la 2ème après inclusion de 90 patients. Dans les deux cas, le risque absolu de morbidité était augmenté de 0,19. Il n’existait par contre pas de différence entre les deux groupes pour la mortalité hospitalière ou dans les 30 jours suivant l’intervention.

La qualité de vie durant les 6 mois de suivi, la morbidité et la mortalité n’étaient pas différentes entre les deux bras de traitement. Les principales complications étaient des abcès, des perforations ou des fistules anastomotiques, et les principaux effets secondaires étaient infectieux (pneumopathie et abcès de paroi), sans différence entre les deux bras. Il n’existait aucune différence entre les deux bras pour la qualité de vie cancer-spécifique ou tumeur-spécifique, à l’exception d’une légère augmentation des problèmes liés à la stomie dans le bras prothèse. En post-opératoire immédiat, significativement plus de patients du bras chirurgie d’emblée avaient une stomie (38/51 vs 24/47 ; p=0,016). Durant le suivi, 5 des 38 patients du bras chirurgie et 2 des 24 patients du bras prothèse purent avoir un rétablissement de continuité ; 1 patient du bras chirurgie et 5 patients du bras prothèse eurent secondairement une stomie pour une fistule anastomotique. Au final, à la fin du suivi, il n’existait pas de différence entre les deux bras pour le taux de stomie : 27/47 pour le bras prothèse et 34/51 pour le bras chirurgie (p=0,35).

La pose de la prothèse fut un succès chez 33 des 47 patients (70%). Parmi ces 33 patients, une prothèse fut mise en place chez 27 d’entre eux et deux prothèses (dans le même temps) chez 6 patients. Dans tous les cas où la prothèse colique fut mise en place, une amélioration de l’obstruction fut constatée, pour un taux de succès clinique de 70% (33/47) au total. Une perforation survint durant la mise en place de la prothèse chez deux patients et une perforation secondaire à la prothèse survint chez 4 autres patients (taux de perforation de 13%). Parmi les 33 patients ayant eu une prothèse (succès technique et clinique), 31 ont été opérés secondairement alors que chez les deux patients non opérés, la prothèse fut laissée en place comme traitement palliatif.

En conclusion, la mise en place d’une prothèse colique ne permet pas d’augmenter la qualité de vie, ni de diminuer la mortalité et la morbidité dans cette étude. Les bénéfices de celle-ci apparaissent donc mineurs en situation non métastatique et, dans cette situation, les prothèses coliques devraient être réservées à un sous-groupe de patients dont le risque chirurgical est particulièrement élevé. La meilleure indication de ces prothèses coliques semble être le traitement palliatif d’une occlusion en situation palliative.

> Van Hooft JE, Bemelman WA, Oldenburg B, et al. Colonic stenting versus emergency surgery for acute left-sided malignant colonic obstruction: a multicentre randomised trial. Lancet Oncol 2011;12:344-352.
1. Deans GT, et al.
Malignant obstruction of the left colon. Br J Surg 1994;81:1270-1276.
2. Smothers L et al.
Emergency surgery for colon carcinoma. Dis Colon Rectum 2003;46:24-30.
3. Martinez-Santos C, et al.
Self-expandable stent before elective surgery vs. emergency surgery for the treatment of malignant colorectal obstructions: comparison of primary anastomosis and morbidity rates. Dis Colon Rectum 2002;45:401-406.
4. Saida Y, et al.
Long-term prognosis of preoperative “bridge to surgery” expandable metallic stent insertion for obstructive colorectal cancer: comparison with emergency operation. Dis Colon Rectum 2003;46:S44-49.

 

Biphosphonates et denosumab : résultats et recommandations

Benoit You

Plusieurs articles ont récemment été publiés sur les « bone modifying agents » ces dernières semaines. Henry et al. ont rapporté les résultats d’un essai de phase III qui comparait acide zoledronique (4 mg IV avec adaptation de dose selon la fonction rénale) et denosumab (12 mg en SC) toutes les 4 semaines chez des patients atteints de cancers solides (sauf cancer du sein et prostate) ou de myélomes compliqués de métastases osseuses (1). Une supplémentation en vitamine D et calcium était fortement recommandée. L’objectif principal visait à démontrer la non infériorité du denosumab pour le temps au premier événement osseux (TPO) comprenant fracture pathologique, radiothérapie ou chirurgie osseuse ou compression médullaire avec une borne à HR ≤ 1.5. Pour les résultats, 1779 patients ont été inclus. Le denosumab n’était pas inférieur pour le TPO avec un HR=0.84, IC95%=0.71-0.98, avec même une tendance non significative à la supériorité après ajustement des autres covariables (p=0.06). Pas de différence en OS et PFS. Plus d’hypocalcémies ont été observées dans le bras denosumab (10.8% vs 5.8%) mais plus d’effets indésirables rénaux (insuffisance rénale et augmentation de la créatininémie : 10.9 vs 8.3%) et de réactions aiguës dans les 3 premiers jours (14.5 vs 6.9%) dans le bras acide zoledronique. Les ostéonécroses de la mandibule étaient rares (1.3% et 1.1%).

Rennert et al. rapportent les résultats d’une étude de cohorte cas-contrôle israélienne sur la protection offerte par les biphosphonates sur le risque de cancer du colon-rectum (2). Ainsi 933 paires de femmes post-ménopausées traitées ou non par biphosphonates ont été analysées. Il semble que le traitement par biphosphonates pendant plus d’un an aurait un effet protecteur. Ce bénéfice reste significatif après ajustement des autres facteurs protecteurs connus tels que consommation de légumes, activité sportive, IMC, antécédents familiaux, prise d’aspirine, statines, vitamines D et statut hormonal (RR=0.41, IC95%=0.25-0.67).

A l’inverse, Wilkinson et al. alertent sur le risque de développement de troubles du rythme cardiaque chez les patients âgés de plus de 65 ans (3). Une étude comportant 13714 témoins (non traités par biphosphonates) et 6857 cas (traités par biphosphonates) suggère que le traitement par biphosphonates augmenterait le risque de fibrillation auriculaire (HR=1.30, IC95%=1.18-1.43), de tachycardie supraventriculaire (HR=1.28, IC95%=1.19-1.38) et de crise cardiaque (HR=1.30, IC95%=1.09-1.54).
Enfin, l’ASCO a mis à jour ses recommandations sur l’utilisation des agents modifiant les os (biphosphonates IV ou oraux et denosumab) chez les patientes atteintes de cancer du sein (4). Voici un résumé :

  • Ils sont recommandés seulement en cas de métastases osseuses (pas de rôle préventif prouvé sur le développement de métastases osseuses en cas de maladie métastatique extra-osseuse seulement)
  • Modification de doses à prendre en compte en cas d’insuffisance rénale (CL créatinine<60 mL/min) pour le pamidronate et acide zoledronique mais pas pour le denosumab
  • Le risque d’ostéonécrose mandibulaire justifie un contrôle dentaire, et a fortiori des soins si nécessaires 2 à 3 semaines avant le début du traitement (pas d’élément concernant l’association avec le bevacizumab par rapport à ce risque)
  • Durée : manque de données. Peu d’éléments dans la littérature pour justifier la poursuite du traitement au-delà de 1 an (même si les biphosphonates et le denosumab ont été donnés jusqu’à 2 ou 3 ans dans les essais)
  • Rythme d’administration : toutes les 3 à 4 semaines, en l’absence de données scientifiques pour justifier d’autres rythmes d’administration
  • Contrôle de la douleur : les biphosphonates peuvent être associés aux autres antalgiques pour soulager des douleurs osseuses liées aux métastases
  • Le dosage des biomarqueurs pour monitorer l’effet de ces médicaments n’est pas recommandé
  • Il n’y a pas de contre-indication à l’utilisation de la vitamine D et du calcium en soutien de ces médicaments.

1. Henry et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic Acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1125-32.
2.
Rennert et al. Use of bisphosphonates and reduced risk of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1146-50.
3
. Wilkinson et al. Atrial fibrillation and stroke associated with intravenous bisphosphonate therapy in older patients with cancer. J Clin Oncol. 2010 Nov 20;28(33):4898-905.
4.
Van Poznak et al. American society of clinical oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1221-7.

 

L’inhibiteur de MET ARQ 197, une nouvelle thérapie dans le cancer, en particulier dans le cancer bronchique ?

Anne-Marie Ruppert

MET est un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase, dont le ligand est le facteur de croissance hépatocytaire (HGF). La voie HGF MET présente des propriétés mitogène, motogène et pro-angiogénique essentielles au cours du développement embryonnaire. MET devient un oncogène et joue un rôle clé au cours de certains cancers, comme le cancer papillaire héréditaire du rein (1). La voie HGF MET est également impliquée dans la progression tumorale au cours des cancers du colon, du sein ou de l’ovaire. L’hyper expression protéique de MET est associé à un pronostic défavorable dans de multiples cancers.

Dans le cancer, différentes altérations de HGF/MET sont décrites : surexpression du ligand, mutation, amplification génomique ou surexpression du récepteur (2). L’amplification de MET est également un mécanisme de résistance secondaire retrouvé dans environ 20% des patients sous inhibiteur tyrosine kinase d’EGFR dans le cancer bronchique muté pour EGFR (3).

Les inhibiteurs de MET ont démontré une efficacité sur de nombreuses lignées cellulaires alors qu’aucune altération génomique n’a pu être mise en évidence. Dans une étude expérimentale, MET surexprimé dans les cellules tumorales était inhibé par un brun d’ARN interférant (si-RNA). Ceci aboutissait à l’arrêt de la croissance invasive et l’arrêt de la prolifération in vitro, puis la régression des métastases in vivo (4).

Les différentes stratégies d’inhibition de la voie MET/HGF comportent l’inhibition d’HGF par un anticorps anti-HGF, l’inhibition de MET par un anticorps anti-MET, l’inhibition de MET par des inhibiteurs kinases à large spectre et l’inhibition de MET par un inhibiteur tyrosine kinase sélectif.

T.A.Yap et col. rapportent les résultats de la phase I d’ARQ 197, un inhibiteur tyrosine kinase sélectif de MET (5). Dans cette étude clinique et biologique, 51 patients présentant un cancer solide sont inclus. Le profil de tolérance de cette nouvelle molécule est acceptable. Les effets indésirables les plus fréquents sont une asthénie, des nausées et des vomissements de grade 1-2. Les toxicités dose-limitant sont l’asthénie de grade 3 (1 cas à la dose de 200 mg x 2/jour), la mucite, l’érythème palmo-plantaire et l’hypokaliémie de grade 3 (1 cas à la dose de 400 mg x 2/jour), et la neutropénie fébrile (grade 3 et 4) (2 cas à la dose de 400 mg x 2/jour, 1 cas à la dose de 360 mg x 2/jour). La dose recommandée et retenue pour la phase II est de 360 mg x 2/jour. Les données biologiques montrent que l’ARQ 197 diminue la forme phosphorylée active de MET ainsi que MET total et augmente le marquage par TUNEL traduisant l’apoptose. Des cellules tumorales circulantes ont été détectées chez 15 patients et une diminution du taux de ces cellules a été retrouvée chez 8/15 patients (53%). L’évaluation tumorale selon les critères RECIST montre une stabilité tumorale de plus de 4 mois chez 14/51 patients. Des réponses objectives sont trouvées chez un patient présentant un cancer gastrique et un patient présentant un cancer à cellules de Merkel.

Comme l’association in vitro de l’ARQ avec l’erlotinib montre une efficacité supérieure à celle de chacune des molécules prise séparément, une étude de phase II a été lancée dans le cancer bronchique non à petites cellules en 2ème ligne ou plus. Cette phase II a été présentée à l’ESMO en 2010 (6). Dans cet essai, 167 patients sont randomisés dans un groupe erlotinib (150 mg/j) - ARQ197 (360 mg x 2/jour) versus erlotinib –placebo. L’objectif principal de cette étude est la survie sans progression. La survie sans progression est significativement allongée dans le bras ARQ : 3,7 vs 2,2 mois (HR=0,68 ; IC 95 : 0,47-0,98 ; p<0,05). L’amélioration de la survie sans progression semble meilleure pour l’histologie non épidermoïde, les tumeurs EGFR sauvage, les tumeurs avec amplification de MET et les mutations de ras.

Même si le bénéfice d’ARQ dans cette étude de phase II semble faible, l’efficacité de cette molécule mérite des études ultérieures dans le cancer bronchique, en particulier en cas de mutations de ras et d’amplification de MET. Une étude de phase III est actuellement en cours (NCT01251796).

 

1. Trusolino L, Bertotti A, Comoglio PM. MET signalling: principles and functions in development, organ regeneration and cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010 Dec;11(12):834-48.

2. Danilkovitch-Miagkova A, Zbar B. Dysregulation of Met receptor tyrosine kinase activity in invasive tumors. J. Clin. Invest. 2002 Avr;109(7):863-867.

3.
Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, Song Y, Hyland C, Park JO, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling.Science. 2007 Mai 18;316(5827):1039-1043.

4.
Corso S, Migliore C, Ghiso E, De Rosa G, Comoglio PM, Giordano S. Silencing the MET oncogene leads to regression of experimental tumors and metastases. Oncogene. 2008 Jan 24;27(5):684-693.

5.
Yap TA, Olmos D, Brunetto AT, Tunariu N, Barriuso J, Riisnaes R, et al. Phase I Trial of a Selective c-MET Inhibitor ARQ 197 Incorporating Proof of Mechanism Pharmacodynamic Studies. J Clin Oncol. 2011 Mar 7.

6. Sequist L, Akerley W, Brugger W. Final results from ARQ 197-209: a global randomized, placebo-controlled phase 2 clinical trial of erlotinib plus ARQ 197 versus erlotinib plus placebo in previously treated EGFR-inhibitor naïve patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the 35th European Society of Medical Oncology Congress; October 8-12, 2010; Milan, Italy. Abstract 3630.


La biopsie des localisations secondaires hépatiques des cancers du sein améliore-t-elle la stratégie thérapeutique en situation métastatique ?

La recherche de l’expression des récepteurs aux œstrogènes (RO), à la progestérone (RP) et de EGFR2 (Her2) dans la tumeur primitive est la clé de voûte de la prise en charge des cancers du sein (CS) en permettant de définir le sous type, le pronostic et le choix thérapeutique. Dans l’état actuel des standards de prise en charge, la biopsie des localisations secondaires métastatiques n’est pas recommandée en routine ce qui signifie que les stratégies thérapeutiques en situation métastatique restent strictement basées sur les caractéristiques de la tumeur primitive. Toutefois, les paramètres biologiques des métastases peuvent parfois et plus fréquemment que l’on imaginait, différer de ceux de la tumeur primitive et l’on a pris l’habitude de dénommer cela, l’hétérogénéité tumorale, sujet que nous avions déjà abordé dans ces colonnes (1), mais également cité dans la littérature (2).

Envisager la biopsie des métastases en routine devient donc une alternative possible et devrait être évaluée avant de devenir un standard de prise en charge. C’est l’objet de l’étude de Curigliano (3), publiée en avance et on-line le 22 février dans Annals of Oncology, qui ont étudié l’expression de RO, RP et Her2 sur des biopsies de métastases hépatiques de CS en les comparant à l’expression des mêmes paramètres sur la tumeur primitive et en réalisant par la suite, l’étude de l’impact des discordances et des modifications de leur expression sur les choix thérapeutiques de la maladie métastatique. L’analyse rétrospective d’une base de données comportant 1250 biopsies hépatiques écho-guidées réalisées à l’Institut Européen d’Oncology à Milan de août 1999 à mars 2009 a permis de retrouver 255 patientes (pts) consécutives pour lesquelles il y avait également du tissu du CS primitif. L’analyse de l’expression de RO, RP et Her2 était réalisée selon les standards internationaux par immunohistochimie et/ou FISH et les différences analysées statistiquement.

La discordance de l’expression des RO était observée dans 14,5% (37/255) des pts avec passage de RO- à RO+ chez 25,9% (15/58) des pts et passage de RO+ à RO- chez 11,2% (22/197) des pts ce qui représentait une différence significative avec p=0,001.
La discordance de l’expression des RP était observée dans 48,6% (124/255) des pts avec passage de RP- à RP+ chez 19,8% (18/91) des pts et passage de RP+ à RP- chez 64,6% (106/164) des pts là aussi avec une différence très significative et un p<0,0001.
La discordance de l’expression de Her2 était observée dans 13,9% (24/172) des pts évaluables avec passage de Her2- à Her2+ chez 5,9% (7/118) des pts et passage de Her2+ à Her2- chez 31,5% (17/54) des pts et là encore avec une différence très significative et p≤0,0001.
L’impact de ces discordances entre l’expression des RO, RP et Her2 sur la prise en charge thérapeutique c'est-à-dire ayant entraîné une modification de l’attitude thérapeutique a été retrouvé chez 31/255 pts soit 12,1% des cas.

Les points forts de cette étude peuvent être identifiés en trois points : il s’agit d’une étude monocentrique avec analyse histologique et immunohistochimique réalisée au sein d’un seul et même département d’anatomopathologie, toutes les biopsies ont été réalisées également dans le même centre et sur des biopsies hépatiques et enfin, tous les cas discordants (entre tumeur primitive et métastase) ont été revus de façon centralisée avec les mêmes techniques afin de réduire la variabilité.
Les points faibles peuvent être également identifiés en trois principaux points : le caractère rétrospectif, le pourcentage d’expression des RO, RP et Her2 était basé sur un score manuel et donc soumis aux aléas de la reproductibilité inter observateurs portant sur des scores semi-quantitatifs et donc des variables catégorielles plutôt que continues et enfin, les discordances n’étaient pas vérifiées « à l’aveugle » par un autre anatomopathologiste ce qui augmentait encore le risque de variabilité.
Il reste aussi un point qui n’a pas été abordé ni discuté dans l’article qui est celui de la pertinence des modifications d’attitudes thérapeutique.

Les problèmes qui sont posées en outre par la biopsie des métastases et notamment hépatiques sont certainement ceux de sa faisabilité en routine clinique chez des pts dont la maladie est déjà avancée, par des cliniciens et des pts réticents à la réalisation d’un geste invasif dans ce contexte, sans compter les difficultés techniques, les complications et le recours à des procédures chirurgicales parfois mais comme le discutent les auteurs, le bon vieux principe « primum non nocere » sert de garde-fou et ligne directrice, la décision finale demeurant, fort heureusement, issue d’un dialogue entre pts et cliniciens. On peut donc rejoindre les auteurs qui concluent que la biopsie des métastases hépatiques des cancers du sein devrait être envisagée à chaque fois que celle-ci peut être réalisée de façon simple et sans risque majeur, surtout en cas d’intervalle libre long entre le diagnostic initial et la rechute métastatique, aboutissant à une hétérogénéité tumorale dans un pourcentage non négligeable des cas et un impact notable sur la stratégie thérapeutique et la modification d’attitude conséquente. Ces résultats, malgré leurs limites, incitent à une réflexion au sein des réunions de concertations multidisciplinaires et ouvrent la voie à une étude prospective à large échelle dont les résultats pourront modifier de façon significative les pratiques et autres recommandations à l’avenir.

1. Kerrou Khaldoun. Impact de la biopsie de confirmation sur la prise en charge des cancers du sein métastatiques : de l’effet de l’hétérogénéité tumorale ! Revue de Presse N°488 du 19 janvier 2010

2. Simmons C, Miller N,. Geddie W et al. Does confirmatory tumor biopsy alter the management of breast cancer patients with distant metastases? Annals of Oncology 2009 20: 1499–1504.

3. Aitken SJ, Thomas JS, Langdon SP et al. Quantitative analysis of changes in ER, PR and HER2 expression in primary breast cancer and paired nodal metastases. Ann Oncol 2010;21(6):1254-1261

4. Curigliano G, Bagnardi V, Viale G et al. Should liver metastases of breast cancer be biopsied to improve treatment choice? Ann. Oncol 2011 22 février.

 

Cancer colorectal : l’infiltrat immunitaire serait supérieur au stade TNM pour évaluer le pronostic

Jean-Baptiste Bachet

L’évaluation du risque de récidive et du pronostic des patients opérés d’un cancer colorectal (CCR) repose principalement sur la classification TNM. D’autres facteurs cliniques (occlusion, perforation) ou histologiques (grade de différenciation, emboles vasculaires et/ou lymphatiques, nombre de ganglions examinés) peuvent être pris en compte pour décider de l’indication d’une chimiothérapie adjuvante, notamment en cas de CCR de stade II. Parmi tous les marqueurs moléculaires rapportés ces dernières années, seuls deux sont actuellement largement utilisés en pratique courante : le phénotype MSI/MSS pour l’indication d’une chimiothérapie adjuvante à base de 5FU en cas de CCR de stade II (1), et le statut de la mutation KRAS pour l’indication d’un traitement par anticorps anti-EGFR en cas de CCR de stade IV (2). La nature et l’importance de l’infiltrat immunitaire situé au front d’invasion tumoral et en intra-tumoral ont été rapportés comme ayant un rôle pronostique majeur en cas de CCR de stade I-II (3). Dans cette étude, les auteurs ont évalué la corrélation entre l’extension de l’infiltrat immunitaire, le degré d’envahissement pariétal et le risque de récidive. 

599 patients opérés entre 1990 et 2004 ont été inclus dans cette étude, en deux cohortes indépendantes de 415 et 184 patients. Les données cliniques et histo-pathologiques furent classées selon la classification TNM. Les tumeurs ont été incluses dans des tissues micro-array. Un score immunitaire (Im) a quantifié en immunohistochimie l’importance de l’infiltrat en lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) et en lymphocytes T mémoires (CD45RO+) en intra-tumoral et au front d’invasion tumoral (quantification du nombre de cellules marquées par mm²). En fonction de ces quantifications, les patients ont été classés en 5 groupes : Im0 (faible densité des 2 marqueurs dans les 2 régions), Im1 (1 densité élevée pour 1 marqueur dans 1 région), Im2 (deux densités élevées), Im3 (3 densités élevées) et Im4 (4 densités élevées).

Dans la 1ère cohorte de 415 patients, 3 facteurs clinico-histologiques étaient pronostiques : le stade T, le stade N et la présence d’une perforation tumorale. La répartition des patients selon le score immunitaire était : Im0 9%, Im1 12%, Im2 27%, Im3 22% et Im4 30%. Selon le score immunitaire, 52% des patients (Im3 + Im4) étaient à faible risque de récidive et 21% à risque élevé (Im0 + Im1). Les taux de survie sans récidive à 5 ans étaient de 85,4% [HR=0,19 ; IC 95% : 0,08-0,44 ; p<0,001] en cas de score Im4, de 52,8% en cas de Im1 et de 31,6% en cas de Im0. Les patients avec un score Im3 ou Im4 avaient des survies sans récidive, cancer spécifique et globale significativement plus longues [HR=0,64 ; HR=0,60 ; et HR=0,70, respectivement] que les autres. Ces résultats étaient concordants avec ceux rapportés dans la 1ère cohorte de 184 patients, et l’analyse couplée des deux cohortes retrouvait des résultats similaires. La performance prédictive des facteurs a été ensuite analysée à l’aide de courbe ROC : parmi les facteurs clinico-histologiques, le score Im était le plus prédictif. En analyse multivariée (classification TNM et score Im), seul le score Im était significativement associé aux survies sans récidive, cancer spécifique et globale [HR=0,64 ; HR=0,63 ; et HR=0,71, respectivement, pour toutes p<0,001]. Lorsque le score Im, l’âge, le sexe, le nombre de ganglions examinés, le grade histologique, le caractère colloïde mucineux, la présence d’une occlusion ou d’une perforation, les stades T et N étaient analysés en multivariée, seuls le score Im et une perforation tumorale étaient des facteurs prédictifs.

Pour expliquer ces résultats, les auteurs ont ensuite étudié la corrélation entre le score Im et le stade T. Il existait une corrélation inverse entre l’importance du score Im et l’envahissement pariétal de la tumeur (stade T). La densité cellulaire de lymphocytes CD8, CD45RO+ et des effecteurs cytotoxiques GZMB+ diminuait graduellement en fonction de l’augmentation du stade T (Tis-T1 vs T4, p<0,003 pour tous les marqueurs). Une diminution de la densité immunitaire était également retrouvée en cas d’envahissement ganglionnaire (N0 vs N+, p<0,05) et de métastases à distance (M0 vs M+, p<0,001).

En conclusion, ces résultats confirment le rôle pronostique majeur de l’infiltrat immunitaire en cas de CCR. Il est dommage que les auteurs n’aient pas étudié le phénotype MSI en analyse multivariée alors que celui-ci est associé à un infiltrat immunitaire important et à un stade T moindre par rapport aux tumeurs MSS. La validation de ces résultats dans des séries prospectives de même que la mise au point d’une méthode de quantification de cet infiltrat, facilement reproductible et diffusable au plus grand nombre, apparaissent comme des éléments essentiels pour une utilisation en routine de ce facteur pronostique.

> Mlecnik B, Tosolini M, Kirilovsky A, et al. Histopathologic-based prognostic factors of colorectal cancers are associated with the state of the local immune reaction. J Clin Oncol 2011;29:610-618.
1.
Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28:3219-26.
2.
Lièvre A, Bachet JB, Boige V, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008;26:374-9.
3.
F Pagès, A Kirilovsky, B Mlecnik, et al. In situ cytotoxic and memory T cells predict outcome in patients with early-stage colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:5944-5951

 

Confirmation de l’efficacité du sunitinib dans les tumeurs endocrines bien différenciées du pancréas aux stades avancése !

Rédacteur : Luis Teixeira

Deux études de phase III, prospectives, multicentriques, randomisées contre placebo, en double aveugle, viennent confirmer l’efficacité des thérapies ciblées (c.-à-d. le sunitinib et l’évérolimus) dans les tumeurs endocrines bien différenciées du pancréas aux stades avancés progressives.

La première a testé l’efficacité du sunitinib contre placebo dans cette population (1). Cette étude initialement prévue pour inclure 340 patients a été interrompue après analyse intermédiaire du fait de la différence de survie sans progression en faveur du bras sunitinib et du nombre de décès dans le groupe placebo. 171 patients ont été inclus, 85 dans le bras placebo, 86 dans le bras sunitinib à la posologie de 37,5 mg/j en continu.

L’objectif principal de cette étude était la survie sans progression, les objectifs secondaires étaient le taux de réponse objective, la survie globale, la tolérance. L’évaluation de la qualité de vie était également prévue. L’utilisation d’analogues de la somatostatine était autorisée dans les deux groupes, en cas de toxicité une diminution de dose au palier 25 mg/j était autorisée ainsi qu’une majoration à 50 mg/j en cas d’absence de réponse après 8 semaines de traitement.

Ils étaient comparables avec un peu plus de patients de PS 0 (53 vs 41) et moins de lésions extra hépatiques (21 vs 34) dans le groupe sunitinib sans que cela soit significativement différent.

La survie sans progression était respectivement de 11,4 mois et 5,5 mois (HR 0,42 IC95%, [0,26-0,66], p< 0,001) dans le bras sunitinib et placebo. Le taux de réponses objectives était de 9,3% dans le bras sunitinib vs 0% dans le bras placebo. Concernant la survie globale, à la date de l’analyse intermédiaire, 9 décès (10%) dans le bras sunitinib contre 21 (25%) dans le bras placebo ont été observés (HR de 0,41 IC95%, [0,19-0,89], p= 0,02). Les toxicités observées ont été celles attendues avec le sunitinib ; asthénie, diarrhée, nausées pour les plus fréquentes, un syndrome main-pied et une hypertension de tous grades ont respectivement été observés chez 23% et 26% des patients sous sunitinib. Les toxicités grade 3 et 4 les plus fréquemment retrouvées étaient la survenue d’une neutropénie dans 12% des cas et d’une hypertension dans 10% des cas. La qualité de vie évaluée par l’échelle QLQ-C30 durant les dix premiers cycles de traitement n’était pas significativement différente entre les deux groupes à l’exception notable de la diarrhée dans le groupe sunitinib.

Une analyse statistique exploratoire, pré-spécifiée, testant l’interaction entre les caractéristiques clinico-biologiques et le sunitinib montre une diminution du risque de décès du sunitinib dans tous les sous-groupes, concernant la survie sans progression. Elle est significativement améliorée dans le sous-groupe de patients ayant des tumeurs avec un index de Ki-67 <5%. L’analyse multivariée ne retient qu’un intervalle de moins de 3 ans entre le diagnostic et la randomisation.

Cette étude confirme donc les données des études précliniques ainsi que les essais de phase I et II qui avaient montré un intérêt du sunitinib dans cette pathologie. L’interruption prématurée de l’essai, légitime et indiscutable d’un point de vue éthique, favorise le bras sunitinib dont les résultats impressionnants seront probablement un peu atténués dans l’utilisation au quotidien.

1. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, Bang YJ, Borbath I, Lombard-Bohas C, Valle J,Metrakos P, Smith D, Vinik A, Chen JS, Hörsch D, Hammel P, Wiedenmann B, Van Cutsem E, Patyna S, Lu DR, Blanckmeister C, Chao R, Ruszniewski P. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):501-13

 

Cholangiocarcinomes intra-hépatiques : curage !

Pawlik TM et al., abstract 162 - ASCO GI , San Francisco20-22 janvier 2011 - David Malka

Le cholangiocarcinome intra-hépatique (CCKIH) est un cancer primitif du foie rare et mal connu. Historiquement le plus rare des cancers biliaires, son incidence augmente considérablement sur tous les continents, pour des raisons mal éclaircies. Il se présente souvent sous la forme d’une masse hépatique (plutôt qu’une tumeur infiltrante), et sa découverte se fait souvent à un stade tardif (symptômes absents ou peu spécifiques). Le rôle de la lymphadénectomie systématique lors la résection chirurgicale (non habituel par exemple dans le carcinome hépatocellulaire [CHC], mais recommandé dans le CHC fibrolamellaire et les cancers de la vésicule) reste mal défini.

Dans cette étude rétrospective, les auteurs ont cherché à identifier les facteurs pronostiques après résection chirurgicale et à évaluer l'impact de l’évaluation du statut ganglionnaire sur la survie. Au total, 449 patients ayant eu une chirurgie à visée curative pour CCKIH entre 1973 et 2010 dans 11 centres ont été identifiés à partir d'une base de données multicentrique internationale. La majorité des patients avaient une tumeur unique (73 %) sans envahissement vasculaire (69 %). L’hépatectomie a été le plus souvent majeure (73 %) et R0 (81 %). La survie globale (SG) à 5 ans était de 30 %. Les facteurs associés à un pronostic défavorable étaient l’envahissement vasculaire (stade T2a de la 7e édition de la classification AJCC/UICC ; SG à 5 ans : 37 % versus 23 % ; HR = 1,59 [p = 0,01]) et l’existence de tumeurs multiples (stade T2b de la 7e édition de la classification AJCC/UICC ; SG à 5 ans : 38 % versus 16 % ; HR = 1,80 [p = 0,001]). La taille de la tumeur (médiane : 6,5 cm) n'était pas un facteur pronostique (HR = 1,03 [p = 0,23]), de même que l’envahissement d’organes adjacents par contigüité (stade T3 de la 7e édition de la classification AJCC/UICC) ou l’envahissement péricanalaire biliaire (stade T4 de la 7e édition de la classification AJCC/UICC).

Une lymphadénectomie a été réalisée chez 248 patients (55 %) ; 74 (30 %) avaient des métastases ganglionnaires (en moyenne, 3 ganglions examinés). L’existence de métastases ganglionnaires était de mauvais pronostic (SG médiane : 30 versus 22 mois [p = 0,03]). Les caractéristiques préopératoires telles que la taille et le nombre de tumeurs n’ont pas permis de prévoir la présence de métastases ganglionnaires, au contraire de l'envahissement vasculaire (odds ratio [OR] : 2,89 [p = 0,001]) ou biliaire (OR : 4,03 [p = 0,001]). Selon que les patients avaient zéro, un ou plus de un des trois facteurs pronostiques identifiés (tumeurs multiples ; envahissement vasculaire ; métastases ganglionnaires), la SG à 5 ans chutait de 39 % à 30 % et à 22 %. Finalement, tumeurs multiples et envahissement vasculaire n’avaient un impact pronostique significatif qu’en cas de CCKIH N0, cet impact s’effaçant en cas de CCKIH N1. Cette étude suggère donc qu’une lymphadénectomie devrait être faite systématiquement – au moins à titre pronostique – pour les CCKIH.

 

Etude épidémiologique - cancérologie

Lors du 31ème congrès national de pédiatrie qui vient de se dérouler à Alger du 8 au 10 décembre 2010, l’équipe médicale du centre anticancéreux pédiatrique d’Oran a présenté une étude épidémiologique portant sur 378 cas de cancers recrutés dans l’ouest et le sud-ouest algérien. Concernant le sex-ratio, il est de 1,48. Les affections néoplasiques sont dominées par les lymphomes 32 % et les leucémies aigues 23 %. Pour ce qui est des tumeurs solides, plus rares, le neuroblastome 12 % occupe la 1ère place alors que les tumeurs cérébrales ne représentent que 3 % contrairement aux données internationales où la tumeur cérébrale occupe la première place des tumeurs solides.

 

Résultats des résections des adénocarcinomes pancréatiques


Selon le rapport présenté lors du 112ème congrès de l’Association Française de Chirurgie (AFC), sur les résultats des résections des adénocarcinomes pancréatiques, à propos d’une série de 1670 recrutés sur une période de 5ans (2004-2008) et de 317 cas recrutés en 1 année (en prospectif), on note, en France, une diminution considérable de la mortalité postopératoire qui est passée de 9% en 1991 à 3 % (3,8 % pour les DPC et 1% après résection pancréatique gauche). Par contre la morbidité demeure élevée (> à 50 %). Cependant seuls 10 % des malades ont une tumeur jugée résécable lors du diagnostic avec une médiane de survie après résection était de 27 mois (11 mois en 1991) et la survie sans récidive à 3 ans de 20%. Les auteurs ont noté par ailleurs une évolution des pratiques avec :

  • Une meilleure évaluation de la qualité de la résection
  • L’utilisation d’une chimiothérapie adjuvante
  • Et la possibilité d’une résection secondaire, en cas de tumeur initialement jugée à la limite de la résécabilité.

 

Les cancers du sein  inflammatoires

Lors du dernier EUROCANCER 2010 qui s’est déroulé  les 22,23 et 24 juin au Palais des Congrès à Paris, s’est tenu le 1er Congrès de la Société Méditerranéenne Francophone de Cancérologie où trois thèmes ont été développés : les cancers méditerranéens ,recherche et recherche de transfert ; les carcinomes nasopharyngés  et les cancers du sein inflammatoires (CSI). Ce cancer décrit pour la 1ère fois par Bell en 1814,  est rare : moins de 5% de l’ensemble des cancers du sein. Lee et Tannenbaum (1924), comme le rappelle le Pr. Bouzid, le définissent par la présence d’un érythème cutané, une évolution rapide avec un mauvais pronostic et, au point de vue histologique, par l’invasion des lymphatiques du derme. C’est une tumeur agressive caractérisée par une évolution rapidement péjorative. L’envahissement ganglionnaire axillaire clinique est retrouvé dans 50 à 100% des cas et une extension métastatique d’emblée est notée dans 20 à 40 % des cas selon les séries comme le rappelle le Pr. Benider du service de Radiologie-Oncologie du CHU Ibn Rochd du Maroc.     

Le Dr. Ghosn de Beyrouth a présenté la situation épidémiologique en matière de cancer du sein au Moyen Orient et dans le Monde Arabe en général. Après avoir signalé le jeune âge des patientes (10 ans de moins qu’en Occident), le Dr. Ghosn note également l’augmentation de l’incidence de ce cancer qui est passé de 20/100.000 à 69.1 entre 1996 et 2004 au Liban. Cette augmentation est également retrouvée en Jordanie, Palestine, Égypte, Bahreïn, Koweït, Qatar, Emirats Arabes Unis et à Oman. Cependant si l’incidence globale du cancer du sein est en augmentation, celle du cancer inflammatoire diminue du moins au Liban.

L’équipe tunisienne quant à elle, note également une diminution de l’incidence du CSI qui survient chez la femme plus jeune que le cancer du sein « classique » ( 43 ans en Tunisie, inferieur de 12 ans aux données de l’étude SEER 1988-200), mais avec une taille tumorale plus élevée et une survie à 5 ans se situant entre 30 et 50 %, plus basse que celle du cancer du sein en général et même que celle du cancer du sein T4b.

Le Dr. N. Chaher du service d’anatomo-pathologie du Centre Pierre et Marie Curie d’Alger a rapporté les caractéristiques d’une série de 117 cas de cancers du sein inflammatoires diagnostiqués sur prélèvement biopsiques durant la période 2005-2009. Ces caractéristiques sont les suivantes :

  • L’âge médian des patientes atteintes de CSI est de 47 ans avec une parité moyenne  de 4 et une notion de cancer familial dans 10,3%.
  • Sur le plan clinique, la taille tumorale médiane était de 50 mm.
  • Sur le plan morphologique, il existait une nette prédominance du type canalaire infiltrant (73,5%) avec un grade SBR coté II et III dans respectivement 63,3% et 36,8%.
  • Sur le plan moléculaire, les CSI présentaient une expression de RE, RP, Her2 , EGFR , Ki 67 , p53, E-Cadherine et RhoC dans respectivement 77%, 28%, 27%, 18%,18%, 21%, 59%, 61% et 52% .
  • Le taux de survie globale était de 68% avec une médiane de survie à 25 mois.

L’oratrice conclura sa présentation en disant que le CSI représente un challenge pour les chercheurs et que l’avancée dans la compréhension des mécanismes moléculaires ouvrira des perspectives thérapeutiques pour cette entité particulièrement agressive. Cette conclusion est à rapprocher de celle du Pr. Bouzid qui insiste sur les efforts à faire qui doivent tendre à obtenir une définition moléculaire des CSI et à inclure les patients porteuses de CSI non métastatiques dans des essais de phase III.   

L’équipe du Centre des Maladies du Sein de l’hôpital Saint Louis de Paris (Pr. Marty) a presenté les résultats d’une chimiothérapie dose densifiée et thérapeutique ciblées dans les CSI chez 74 patientes présentant un CSI et traitées entre février 1985 et septembre 1992. Après la présentation de ce travail, les auteurs concluent que le CSI est une forme de cancer du sein pour laquelle les chimiothérapies intensives ou dose dense sont séduisantes mais dont l’efficacité n’a pas été démontrée dans des essais randomisés, difficile à réaliser en raison de la faible fréquence de ces cancers.

 

Le cancer du sein au service de sénologie du CPMC
Communications présentées au 10ème Congrès de l’AMAAC, Alger 1er et 2 mai 2010

1/ Cancer du sein bilatéral, à propos de 108 cas (A. Abdelouhab, W. Chetibi , A.Bendib)

En 25 ans (1980 -2005), 108 patients présentant un cancer bilatéral du sein ont été traités. Trente neuf (36,1%) étaient synchrones ou apparus immédiatement durant le traitement  du 1er cancer et 69(63,9%) étaient métachrones, développés après la fin du traitement du 1er cancer. L’intervalle entre les deux cancers était en moyenne de 44,7 mois (8-204 mois). Le 2ème cancer était diagnostiqué chez 65 patients chez 65 patients dans les 10 premières années d’évolution. La moyenne d’âge était de 44,7 ans. 18 cas étaient des cancers familiaux. La taille clinique des tumeurs était de 5,2 cm pour le 1er cancer et de 3,3 cm pour le 2ème  cancer.

Classification tumorale : 1er cancer : T1-T2 = 30 cas (28%); T3-T4= 62 cas (57%) - 2ème cancer : T1-T2 = 53 cas (54%); T3-T4= 38 cas (38 ,8%).

Pour le 1er cancer il a été réalisé 78 Patey ; 26 interventions conservatrice et 2 mastectomies. Pour le 2ème cancer, 81 Patey, 19  interventions conservatrice et 3 mastectomies.93 patients ont eu une chimiothérapie type FAC, CMF, FEC ou AVCMF et 94 une radiothérapie unilatérale dans 2 cas seulement. Une hormonothérapie a été préconisée chez 74 patientes. La survie actuarielle à 5 ans était de 76,1%, de 65,5% à 10 ans et de 63,7% à 14 ans.

Comparativement au cancer localisé sur un seul sein, le cancer bilatéral survient chez la femme jeune, ayant une histoire familiale de cancer, avec à l’histologie un carcinome canalaire infiltrant multifocal. Le second cancer est généralement de taille plus petite avec une invasion ganglionnaire plus faible.

2/ Suivi sur 10 ans de 293 cancers du sein sans récidive  (A. Bendib, A. Ouarab, N. Benzidane)

293 patients présentant un cancer invasif du sein ont été traités par chirurgie première dans 246 cas (83,9%) et après chimiothérapie dans 48 cas (24,2%) au cours de l’année 1995.
L’âge médian de ces patients était de 50.4 ans et la survie globale à 10 ans de 48.9%  allant de 56.3% pour les patients de moins de 35 ans ,49.9% pour celles de 35-69 ans et de 18.4% pour celles de plus de 69 ans ( 11 cas ). Cette survie était de 43.3 % pour les N+ et 61.6% pour les N-. Selon la taille tumorale, la survie était de 67.2% pour les T1-T2 ; 55.9% pour lesT3 et de 45.7% pour les T4b. La survie pour les cancers inflammatoires T4d n’était que de 34.2%.
Le traitement chirurgical a été une mastectomie dans 253 cas (86.3%), une conservation du sein dans 40 cas (13.6%) avec une survie respective de 46.9% et 65.9%. La chimiothérapie adjuvante a été instituée dans 198 cas (67,5%) avec une survie globale de 52% et en néo-adjuvant dans 48 cas (24.2%) avec une survie de 44.4%.

Cette étude confirme que la taille tumorale et l’envahissement ganglionnaire sont les meilleurs facteurs pronostic.  

3/Cancer du sein et grossesse  (S. Dilem, A. Bendib)

Entre 1995 et 2007, 7223 patients ont été diagnostiqués et traités pour cancer du sein. Dans 160 cas (2 .2%)  ce cancer était associé à une grossesse ou à un allaitement.
La moyenne d’âge de ces patientes était de 35 ans. 5 patientes étaient au stade I, 11 au stade IIA, 35 au stade IIB, 16 au stade IIIA, 70 au stade IIIB, 7au stade IV et 20 au stade X. 102 patientes ont été diagnostiquées durant leur grossesse et 58 après l’accouchement. 3 patientes ont eu un avortement spontané au premier trimestre ; une interruption de la grossesse a été réalisée dans 58 cas (56.8%).
Sur le plan chirurgical, une mastectomie radicale modifiée a été réalisée dans 142 cas, un traitement conservateur dans 19 cas, une  mastectomie sous cutanée dans 2 cas et enfin une tumorectomie avec biopsie du ganglion sentinelle. Sur le plan histologique, on a noté une prédominance de carcinome canalaire infiltrant (93.2%). La taille tumorale moyenne était de 5.02 cm. Le statut ganglionnaire révélait 78.8% de N+ et une invasion vasculaire dans 71.4%.    
154 patientes ont eu une chimiothérapie (en néoadjuvant dans 29 cas). La radiothérapie a été délivrée dans 134/ 154 cas et un traitement hormonal a été institué dans 80/143 cas.
Au cours du suivi, 22 patientes sont décédées. Le taux de récurrence de 57 (39 métastases, 10 récidives locales et 4  récidives locales et à distance). 4 patientes ont développé un cancer du sein controlatéral. La survie global à 5 ans était de 52.3% et à 10 ans de 40.1 %. 

Le cancer du sein au cours de la grossesse,  de diagnostic  difficile, souvent à stade localement avancé, avec un début de traitement retardé,  expliquent le mauvais pronostic.

 

Tumeurs surrénaliennes de l’enfant en Algérie
FZ Benserai , R. Kassa et F. Asselah - Journée d'endocrionologie 25/11/09

La pathologie tumorale surrénalienne représente au niveau du laboratoire de pathologie du CHU Mustapha d’Alger 5 à 10 % des tumeurs de l’enfant (alors qu’elle ne représente que 1,5 à 7% des tumeurs de l’adulte). Ces tumeurs comprennent : les tumeurs neuroblastiques périphériques (86,5%), les phéochromocytomes (3,8%), les adénomes surrénaliens (3,8%) et les carcinomes corticosurrénaliens (4,9%).

Entre 2000 et 2009, le laboratoire de pathologie du CHU Mustapha a répertorié 52 tumeurs surrénaliennes chez l’enfant (contre 38 tumeurs primitives surrénaliennes, chez l’adulte) ayant été mises en évidence fortuitement ou devant la présence de signes cliniques tels que masse abdominale, douleur du flanc, syndrome de Cushing ou hypertension artérielle sur chez des enfants dont l’âge moyen était inférieur à 10 ans dans 90 % des cas avec un sex-ratio M/F de 2.

 

Réduction des décès par cancer après chirurgie bariatrique
Pr. Bessesen - Université du Colorado – chef de service d’endocrinologie au Denver Health Medical Center

Selon le Pr. Bessesen, la plus grande partie de la réduction de mortalité après chirurgie bariatrique n’est pas en rapport avec la réduction de la mortalité cardio-vasculaire ou la mortalité en rapport avec le diabète, mais serait due à la réduction des décès par cancer selon 2 grandes études regroupant plus de 20.000 patients.
La réduction des risques de décès par affections cardiovasculaires et par le diabète est plus mise en exergue, cependant le risque de décès par cancer chez le sujet obèse et le nombre absolu de décès par cancer évité après chirurgie bariatrique éclipse les décès en rapport avec les autres étiologies.

"Les gens s’étonnent que la perte de poids et la chute du taux d’insuline puissent prévenir le cancer après chirurgie bariatrique".
Le Swedish Obese Subjects (SOS) study est une étude prospective non randomisée qui regroupait plus de 4000 patients obèses dont la moitié ont bénéficié d’un by-pass gastrique par des chirurgiens généralistes dans des hôpitaux communautaires suédois.

Les patients opérés avaient une diminution de la mortalité de 29% par rapport au groupe contrôle après un suivi moyen de 10,9 ans. Il y a eu 13 décès par affection cardiaque dans le groupe chirurgie versus 25 dans le groupe non opéré et 25 décès par cancer dans le groupe chirurgie versus 47 dans le groupe contrôle (N.Engl.J.Med.2007 ; 357 :741-52).

Une étude de cohorte rétrospective de 7925 sujets obèses résidents dans l’état de l’Utah (USA) a comparé un nombre de patients ayant eu un by-pass gastrique à un nombre égal de patients obèses non opérés. A 7,1 an de suivi, le taux de mortalité était de 40 % inférieur dans le groupe chirurgie. Le risque de décès par cancer était de 60 % plus bas dans le groupe chirurgie avec un taux de décès de 5,5/10.000personnes/an comparé à un taux de 13.3 /10.000personnes/an dans le groupe contrôle. Les décès par affections artérielles coronariennes a chuté de 5.9 à 2.6/10.00personnes/an soit une réduction de 56% alors que les décès en rapport avec le diabète chutèrent de 92 %, passant de 3.4 à .04/10.000 personnes/an (N.Engl.J.Med.2007 ; 357 :753-61).

Dans une étude de suivi, les investigateurs de l’Utah, utilisant les données du Registre du Cancer de l’Utah ont constaté que 6596 patients ont eu un by-pass gastrique et 9442 patients présentant une obésité sévère n’ont pas bénéficié de chirurgie. Le taux global de cancer était de 34 % plus bas et le taux de mortalité par cancer était de 46 % plus bas dans le groupe chirurgie  après une durée de suivi moyenne de 12,5 ans (Obesity, 2009 ; 17 :796-802). Le Swedish Obese Subjects (SOS) study a également revu les données de son étude en terme d’incidence de cancer. Une réduction de 42 % de la mortalité par cancer après un suivi de 10 ans a été mise en évidence chez les femmes qui ont eu une chirurgie bariatrique, comparées aux patientes obèses non opérés. Le réduction de la mortalité chez l’homme était non significative (Lancet Oncol. 2009 ; 10 :653-62).

En plus de la diminution du risque de décès, d’autres bénéfices sont attendus de la chirurgie bariatrique chez le patient obèse, selon le Pr. Bessesen :

  1. le by-pass gastrique permet une réduction de poids de 30 % voire même 50-60% et cette réduction se maintient après un suivi de 15 ans ;
  2. l’anneau gastrique ajustable permet une réduction de 20 % ;
  3. l’apnée du sommeil est améliorée chez la majorité des patients après chirurgie bariatrique de même que le reflux gastro-oesophagien, l’incontinence urinaire et l’hyperlipidémie.
  4. Le diabète est pratiquement guéri chez 80-85 % des patients atteints après by-pass gastrique et chez 60-70 % des patients atteints après mise en place par coeliochirurgie d’un anneau gastrique ajustable.

Cependant seulement la moitié des patients est en mesure de suspendre leur traitement anti-hypertenseur après chirurgie bariatrique.

Réf.: Bruce Jancin. Cancer Deaths decline after bariatric surgery. Surgery News October 2009; 13

 

Les facteurs pronostiques du cancer médullaire de la thyroïde
M. Boudissa & M Semrouni - Service d’endocrinologie, Centre Pierre et Marie Curie, Alger - 6ème congrès de la Fédération Maghrébine d’Endocrinologie-Diabétologie Alger 22/24 mai 2009

Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) est relativement rare : 4 à 15 % des cancers thyroïdiens (4 à 6 % en Algérie). Ce cancer se présente sous forme sporadique (75 % des cas) ou familiale (25%). Il peut être isolé ou associé à d’autres atteintes endocriniennes dans le cadre des NEM2.
Sur une période de 20 ans (1985-2006), 77 CMT ont été répertoriés chez des patients d’age moyen de 44 ans (sex-ratio 1,4) avec un délai moyen de diagnostic de près de 10 mois, diagnostic fait dans seulement 12% des cas en préopératoire sur une élévation de la thyrocalcitonine. La survie à 5 et 10 ans était respectivement de 58 % et 24%.
Les facteurs de mauvais pronostiques dans cette série étaient : un age supérieur à 45 ans, une taille tumorale supérieure à 4 cm (surtout s’il y a effraction de la capsule), un geste d’exérèse incomplet le stade III et IV auquel est diagnostique le plus souvent le CMT, l’élévation du taux d’ACE et la présence de métastases à distance.
Concernant les formes familiales, transmises sur le mode autosomique dominant, le gène responsable est le proto-oncogène RET, marqueur génétique spécifique. L’équipe du CPMC a introduit le dépistage génétique systématique devant tout cas de CMT par l’analyse systématique du gène RET. Ainsi sur 38 CMT ayant bénéficié d’une étude génétique, 7 formes familiales ont été retrouvées (18,4%) qui ont été suivie dans 4 cas d’une thyroïdectomie totale prophylactique qui a retrouvé un micro-cancer, une hyperplasie et dans 2 cas une thyroïde saine.

 

Convergence de l’immunohistochimie et de la biologie moléculaire dans la détermination du profil du carcinome basaloïde du sein
A.Benakila, A. Kouchkar, F. Tibaoui, G. Aklil, L.Cherfaoui, M.Benahmed & N.Terki

Signalisation via la voie Akt  Signalisation via la voie Src

 

Le carcinome basaloïde du sein est un triple négatif n’exprimant ni les récepteurs hormonaux ni Her2. Il est de haut grade et de mauvais pronostic. La détermination de son profil immuno-histochimique est nécessaire afin de connaître ses expressions moléculaires, qui sont essentiellement des protéines transcrites suite à une activation  via les récepteurs de type RTK.
L’analyse de 800 tumeurs mammaires, prélevées sur des femmes admises au Centre Pierre et Marie Curie d’Alger en 2008, a permis la sélection de 45 carcinomes mammaires triple négatif SBR III, de type canalaire infiltrant et métaplasique. Une étude immunohistochimique impliquant un panel d’anticorps monoclonaux ainsi qu’une étude de la transduction du signal intracytoplasmique via les RTK et la comparaison entre la signalisation Akt/Src ont été réalisées.
L’analyse des résultats du système SAS abouti à l’existence d’une grande hétérogénéité intratumorale et au sein du sous type basaloïde avec l’expression à la fois des marqueurs du sous type basaloïde CK5/6 et 17 et des marqueurs du sous type luminal CK8 et 18 ce qui confirme l’existence du type basoluminal.

Mots clefs : sénologie, cancer du sein, carcinome basaloïde, triple négatif, profil immunohistochimique, récepteurs RTK.

 

Cancers colorectaux : caractéristiques anatomocliniques & facteurs histo-pronostiques - Thèse DESM
Dr. S. Aït Younes

Mots clés : Cancers colorectaux, macroscopie, adénocarcinomes, ganglions, métastases, staging, histopronostic, carcinogenèse, marqueurs moléculaires, facteurs prédictifs, thérapie ciblée.

Notre étude a porté sur une série de 368 cas consécutifs de CCR colligés au service d’Anatomie Pathologique du CHU Mustapha (Alger) sur une période de 8 ans (Janvier 2000 – Décembre 2007). Elle comporte 2 parties :

  • Une réévaluation à partir du matériel inclus en paraffine d’une série de 215 cas. Colligés entre Janvier 2000 et Mai 2005 
  • Une étude prospective de 153 cas.

Les caractéristiques anatomocliniques ont été étudiées pour l’ensemble des cas, les facteurs histo-pronostiques pour les cas recrutés en prospectif. Il en ressort que :

  • Les cancers colorectaux sont de plus en plus fréquents, ils touchent un peu plus l’homme que la femme (sex-ratio= 1,1); l’âge moyen des patients au moment du diagnostic est relativement précoce (55 ans). Le colon gauche représente la première localisation aussi bien chez l’homme que la femme (38,5%), suivie du rectum (27,7%) et du colon droit (26,3%). Le cancer rectal est un peu plus fréquent chez la femme ; il siége dans 80% des cas dans le moyen ou le bas rectum ; 2 pics sont observés, l’un chez le sujet jeune entre 30-40 ans, le second chez le sujet âgé.
    Le diagnostic de CCR est porté tardivement, expliquant le stade avancé des tumeurs ; 10% des patients ont présenté une occlusion intestinale aiguë, 12% avaient des métastases synchrones.


  • 14% des CCR sont au stade I, 41% au stade II, 33% au stade III et 12% au stade IV de la classification pTNM. En comparant les 2 séries rétrospective et prospective, nous remarquons qu’il y a plus de stades II dans la série rétrospective (51% vs 27%) et inversement, plus de stades III dans la série prospective (39% vs 28%). Les stades III ont été très probablement sous-évalués. Le nombre de ganglions examinés s’est nettement amélioré tout au long de notre travail : la moyenne est passée de 5 ganglions prélevés /patient dans la série rétrospective à 15 ganglions prélevés /patient dans la série prospective. Les tumeurs sont relativement de grande taille ; les adénocarcinomes bien différenciés sont prédominants.
    L’étude du phénotype MSI, des facteurs histo-pronostiques, du suivi des patients et l’analyse de survie montrent : la perte d’expression d’une protéine MMR dans 9 % des CCR ; nos résultats concernant les caractéristiques anatomocliniques des CCR MSI + sont concordants avec les données de la littérature. La survie globale (SG) est de 58,6% à 24 mois, la survie sans récidive (SSR) de 55,3% à 22 mois. L’analyse univariée montre que la survie est associée aux facteurs histo-pronostiques suivants : degré d’envahissement pariétal (T), statut ganglionnaire (N), métastases (M), stade TNM, résidu tumoral (R), emboles vasculaires, infiltration endonerveuse et au caractère diffus de l’infiltration tumorale. La survie ne semble pas être associée au grade histologique, au phénotype MSI, à la mutation de P53 et au Ki-67. L’analyse multi variée montre que les facteurs histo-pronostiques associés à la survie globale sont l’atteinte ganglionnaire et la présence d’un résidu tumoral. Les facteurs histo-pronostiques associés à la survie sans récidives sont l’atteinte ganglionnaire, la présence d’un résidu tumoral et un l’envahissement pariétal > à T2.
     Le statut ganglionnaire et le résidu tumoral sont les facteurs histo-pronostiques principaux en analyse multi variée, conformément à ce qui est rapporté dans la littérature.

Ces deux facteurs sont souvent  sous-évalués en pratique courante ; ils sont tributaires d’une exérèse chirurgicale carcinologique et d’une étude anatomopathologique rigoureuse ; leur évaluation nécessite une étroite collaboration entre chirurgien et pathologiste expérimentés.

  • La valeur pronostique des facteurs moléculaires (P53, Ki-67) est controversée et non encore validée ; les méthodes d’étude demandent à être standardisées.
  • Le pronostic des CCR reste péjoratif. L’application des dernières recommandations internationales pour le diagnostic, la stadification, le traitement et le dépistage des CCR permettra de l’améliorer. Les progrès enregistrés dans la compréhension de la carcinogenèse colorectale vont aboutir à une classification moléculaire de ces cancers avec l’individualisation d’entités ayant des caractéristiques cliniques et biologiques propres permettant des thérapies individualisées.

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