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6-A.2 L’anémie

L’atteinte de la lignée érythrocytaire est inconstante. Des signes de dysérythropoïèse en particulier une macrocytose (surtout avec les anti-métabolites) sont souvent associés. L’installation de l’anémie est généralement progressive; elle peut être parfois rapide quand elle comporte une composante hémolytique (cas du traitement par Cisplatine ou par Mitomycine C). Les sels de platine peuvent par leur toxicité rénale progressive provoquer une anémie par baisse de sécrétion de l’érythropoïetine. Le traitement curatif ou préventif consiste à administrer des facteurs de croissance de la lignée érythrocytaire dès le début de la chimiothérapie si le taux d’hémoglobine est inférieur à 11 g/100 ml, à raison de 150 UI/kg/j d’érythropoïétine recombinante humaine (trois injections par semaine dès le début du traitement cytotoxique à poursuivre jusqu'à trois semaines après l’arrêt de ce traitement) :EPREX ou NEO-RECORMON

Des anémies hémolytiques peuvent aussi être observées. Elles sont rares et témoignent d’une toxicité spécifique à certains cytotoxiques :

• la Mitomycine est responsable d’une anémie hémolytique et d’une microangiopathie thrombotique apparaissant à partir de doses cumulatives de 60 mg/m². Cette toxicité grave est généralement irréversible ;
• le Cisplatine peut dans de rares cas être responsable d’une anémie hémolytique.

Les patients soumis à une chimiothérapie doivent être surveillés régulièrement et transfusés dès que le taux d’hémoglobine devient inférieur à 7 g/100 ml mais ce seuil pourra être rehaussé selon le terrain cardio-vasculaire et la tolérance clinique.

6-A.3 La thrombopénie

Quand elle survient, la thrombopénie est décalée de quelques jours par rapport à la neutropénie. Elle est moins fréquente que celle-ci. Certains produits sont spécifiquement toxiques sur la lignée plaquettaire : on peut citer le Carboplatine et les nitroso-urées, responsables de thrombopénies retardées de 4 à 6 semaines après traitement. Le risque hémorragique ne devient net que si la thrombopénie est inférieure à 20 000 g/mm3. Il existe un certain consensus actuel pour ne proposer des transfusions prophylactiques de plaquettes que pour des thrombopénies inférieures à 10 000/mm3 sauf en cas d’autres facteurs de risques hémorragiques associés : lésions digestives, métastases cérébrales ou trouble de coagulation associé. Bien entendu, la décision de transfusion plaquettaire peut être prise sur des critères cliniques : pétéchies extensives, hémorragie muqueuse ou hémorragie constatée lors de l’examen du fond d’oeil.
La récupération spontanée se fait généralement comme pour la neutropénie mais certaines chimiothérapies peuvent être responsables de thrombopénie prolongée (exemple du Busulfan).

6-A.4 Troubles de la coagulation

Certains agents anticancéreux sont susceptibles d'entraîner des troubles de la coagulation exposant le patient à un risque hémorragique et/ou thromboembolique.
Utilisée surtout au cours de traitement des leucémies, l’Asparaginase entraîne une inhibition de la synthèse des facteurs de coagulation comme les facteurs Vitamino-K dépendants à savoir antithrombine III, facteurs II, VII, IX et X. Ceci impose une surveillance régulière de l’hémostase 2 fois par semaine au cours d’une chimiothérapie par Asparaginase.
La Dacarbazine a parfois été rendue responsable d’une maladie veino-occlusive du foie dont la cause demeure inconnue.
La Mitomycine C est associée à des complications hémorragiques liées à une diminution des facteurs Vitamino-K dépendants.

6-B - Complications métaboliques et rénales communes

6-B.1 La néphropathie uratique

L’acide urique est un acide organique essentiellement éliminé par le rein. Lors d’un traitement chimiothérapique actif la lyse cellulaire induite libère de grandes quantités d’acides nucléiques dont le catabolisme génère dans l’organisme une augmentation de la quantité d’acide urique.
Celui-ci subit une filtration glomérulaire, une réabsorption puis une sécrétion tubulaire proportionnelle à son taux plasmatique.
Le pH urinaire est un élément essentiel de son élimination. A pH bas (< 6), l’acide urique est peu ou non dissocié ce qui favorise la formation de cristaux d’urates. La solubilité de l’acide urique dépend aussi de sa concentration dans les tubules distaux et les canaux collecteurs (la limite de solubilité de l’acide urique passe de 150 mg/l à 2000 mg/l, lorsque le pH varie de 5 à 7). La baisse du pH urinaire associée à l’augmentation du pool de l’acide urique (phénomène observé lors d’une lyse cellulaire) peut donc entraîner une précipitation de cristaux d’urate dans la lumière des tubes contournés distaux et des tubes collecteurs.
L’insuffisance rénale aiguë qui en résulte est souvent anurique. La prévention a pour objectif de diminuer la concentration tubulaire d’acide urique en augmentant sa solubilité par l’alcalinisation des urines.
Celle-ci doit être efficace (pH urinaire supérieur à 7) et maintenue tant que l’hyperproduction n’est pas contrôlée par les médicaments hypouricémiants. Elle peut être obtenue par l’administration de bicarbonates de sodium à dose efficace.
Les médicaments hypouricémiants ont pour effet d’hydrolyser l’acide urique en allantoïne (éliminée par le rein) ou de bloquer la synthèse de l’acide urique (Allopurinol/Zyloric?). L’Uricozyme qui dégrade directement l’acide urique est le médicament de choix en cas de néphropathie uratique. Son administration doit être répétée à intervalles réguliers car sa durée d’action est courte.
Sa posologie doit être augmentée dans les cas où la quantité d’acide urique présente dépasse les possibilités d’hydrolyse du médicament. Le Zyloric? est plus lentement actif que l’Uricozyme. Il peut de plus interférer avec certains agents anticancéreux (Purinéthol?) et accroître la toxicité cutanée de certains antibiotiques (?-lactamines, Bactrim?).

6-B.2 Le syndrome de lyse tumorale

Ce syndrome actuellement bien décrit associe les perturbations biologiques suivantes : hyperkaliémie, hyperuricémie, hyperphos-phorémie avec hypocalcémie, augmentation des LDH et des CPK.
Il est essentiellement observé dans le cas des hémopathies malignes ou trois facteurs doivent être associés :

• une masse tumorale importante ;
• un taux de renouvellement important des cellules malignes. Ce phénomène associe le plus souvent un taux de mort cellulaire spontanée important et un nombre important de cellules en cycle ;
• une sensibilité extrême à la chimiothérapie.

Le risque de syndrome de lyse tumorale peut donc être évoqué par le type cellulaire de la prolifération maligne (grâce à la cytologie le plus souvent) et l’appréciation de la masse tumorale.

Avant le début du traitement antitumoral, certaines molécules et certains ions libérés lors de la mort cellulaire spontanée peuvent être réutilisés par les cellules tumorales en cours de cycle cellulaire (potassium nucléotide et phosphore). L’hyperphosphorémie peut ainsi être observée dans les tumeurs à renouvellement rapide.
Dans d’autres cas, le syndrome de lyse tumorale peut être suffisamment important pour exister spontanément avant tout traitement.
L’introduction d’une chimiothérapie, ou même une simple cortico-thérapie (voir une chimiothérapie intrathécale) peut donc déclencher ou aggraver un syndrome de lyse tumorale en particulier dans le cas des LNH type Burkitt.

Les mesures thérapeutiques consistent à :

• traiter l’hyperuricémie par instauration d’une hyperdiurèse sodée et alcaline supérieure à 2500 ml/24h avec pH urinaire de l’ordre de 7,5 et administration d’Uricozyme ;
• traiter l’hyperkaliémie par résine échangeuse d’ions (Kayexalate), alcalinisation sanguine et perfusion de solution glucosée hypertonique (30%) associée à de l’Insuline ;
• corriger l’hypocalcémie par apport calcique ;
• envisager une épuration extra-rénale si menace d’insuffisance rénale.

  6-B.2-a L’hyperuricémie (voir plus haut)

  6-B2-b L’hyperphosphorémie et l’hypocalcémie

  L’hyperphosphorémie se constitue rapidement après le début du traitement et peut entraîner une hyperphosphaturie et une hypocalcémie secondaires (le produit "calcium ionisé" x "phosphore" est stable, toute augmentation d’un des deux ions entraîne la diminution de l’autre par précipitation de phosphate de calcium). La limite supérieure à partir de laquelle apparaît la précipitation est évaluée à : Ca x PO4 = 4,6 x 106. Ce phénomène peut aussi avoir lieu dans l’urine, surtout à pH alcalin et être responsable d’une néphrocalcinose aiguë.
  L’hyperphosphorémie est asymptomatique; par contre l’hypocalcémie peut être responsable de crise de tétanie, de troubles du rythme cardiaque et de crises comitiales. On traitera la cause de l’hyper-phosphorémie d’une part, et d’autre part l’hypocalcémie par supplémentation IV et/ou per os. On s’attachera aussi à rechercher d’autres étiologies possibles de l’hypocalcémie (hypoalbuminémie, hypopara-thyroïdie, déficit en vitamine D par exemple).

  6-B2-c L’insuffisance rénale aiguë

  L’insuffisance rénale aiguë peut être présente avant toute chimiothérapie en cas lyse tumorale spontanée. Cette insuffisance rénale liée au syndrome de lyse est dûe à une néphropathie tubulo-intersticielle. Une insuffisance rénale aura pour conséquence d’aggraver les anomalies métaboliques, raison pour laquelle une épuration extrarénale doit être discutée précocement avant tout traitement chez les patients présentant un syndrome de lyse tumorale spontanée. Son but est d’obtenir rapidement une diurèse efficace. Ses indications sont classiques (rétention hydrosodée, hyperkaliémie, acidose, natrémie, uricémie, urée sanguine, et créatinine sanguine).

  Le Traitement préventif favorisera l'épuration des urates et des phosphates et en évitant si possible la précipitation de ces molécules :

  • hyperdiurèse alcaline (au moins 2500 ml/m² et pH urinaire supérieur à 7) sans provoquer d’alcalose systémique
  • administration d’hypouricémiants (Uricozyme?).

  La chimiothérapie sera entreprise de façon progressive quand un syndrome de lyse est prévisible après contrôle de la situation métabo-lique (protocole de chimiothérapie intensive des LNH type Burkitt, corticothérapie seule dans les LAL).
  La surveillance clinique et biologique doit être rigoureuse en début du traitement puis les jours suivants jusqu’à ce que les paramètres biologiques soient tous normalisés (dosages pluriquotidiens du phosphore, du potassium…, surveillance de la fonction rénale et du pH urinaire).
  Dès que l’hyperuricémie est contrôlée, l’alcalinisation doit être arrêtée pour éviter la précipitation urinaire des phosphates et les hypocalcémies symptomatiques. Une hyperdiurèse doit être maintenue jusqu’à la normalisation de l’ensemble des paramètres. En cas d’inefficacité de ces mesures, une épuration extra rénale doit systématiquement être discutée.

  6-B2-d Les hyponatrémies

  Ce sont des complications rares observées essentiellement lors de la prescription des agents anticancéreux comme la Vincristine, la Cyclophosphamide, la Vinblastine et exceptionnellement le Cisplatine. A noter que les hyponatrémies observées lors de la chimiothérapie sont souvent dues à des erreurs de réanimation hydro-électrolytique.
  
  Vincristine
  L’hyponatrémie est liée à la toxicité centrale (hypothalamique) de la Vincristine par élévation du taux plasmatique de l’hormone antidiu-rétique (ADH). Elle peut être retardée de plusieurs jours après la prescription de Vincristine et peut être associée à d’autres manifestions neurologiques.
  Le tableau neurologique associé à une Sécrétion Inapropriée d’Hormone Antidiurétique (SIADH) peut être important (crises comitiales, trouble de la conscience et coma). Dans cette situation la ponction lombaire est toujours normale.
  
  Cyclophosphamide
  L’hyponatrémie n’a été observée que dans des cas de prescription de hautes doses de cyclophosphamide (supérieures à 50 mg/kg/j). Le SIADH survient quelques heures après la perfusion et dure environ 24 heures. Il n’y a pas d’élévation de l’ADH plasmatique. L’effet de la drogue serait donc plutôt au niveau du récepteur tubulaire de l’ADH.
  
  Cisplatine et Vinblastine
  De très rares cas de SIADH responsables d’hyponatrémie ont été rapportés avec ces deux agents.

  6-B2-e Les hypomagnésémies

  Les hypomagnésémies sont fréquentes après chimiothérapie par cisplatine et sont probablement le reflet de la tubulopathie induite par ce traitement. Elles peuvent être sévères et responsables d’une hyperexitabilité neuromusculaire, en particulier chez l’enfant. Elles favorisent l’élimination urinaire du potassium, ce qui aggrave l’hypokaliémie associée. Ces hypomagnésémies doivent être corrigées par l’administration de magnésium en intraveineux et/ou per os.

  6-B2-f Les hypophosphorémies

  Les hypophosphorémies sont le plus souvent observées lors de traitement par Ifosfamide et peuvent être responsable de rachitisme hypophosphatémique chez l’enfant (diminution de la synthèse de la 1-25(OH3)D3). Seules les hypophosphorémies sévères, inférieures à 0,32 mmol/l sont susceptibles de provoquer des manifestations cliniques ou para clinique.

Troubles neurologiques :

• troubles non spécifiques de la conscience : agitation, confusion, voire convulsion, coma, désordres résolutifs lors de la correction de l’hypophosphorémie ;
• atteinte périphérique du type polyradiculonévrite, associant une faiblesse musculaire, des paresthésies au niveau péri-buccal et au niveau des extrémités. Tardivement, un déficit moteur global peut survenir, avec abolition des réflexes ostéotendineux, hypotonie, troubles objectifs de la sensibilité superficielle et profonde. L’atteinte des paires crâniennes n’est pas exceptionnelle, en particulier une paralysie oculomotrice et des troubles de la déglutition. Une insuffisance respiratoire restrictive exposant au risque soudain d’arrêt respiratoire peut observé. Le déficit moteur régresse sans séquelles après la correction de l’hypophosphorémie ;
• manifestations musculaires à type de myalgies et sensation de faiblesse musculaire prédominant aux racines. L’hypophosphorémie peut se compliquer de rhabdomyolyse avec élévation des CPK sériques et une myoglobinurie ;
• diverses anomalies biologiques sont attribuées à l’hypophos-phorémie : une diminution de l’ATP intra-érythrocytaire et une diminution du 2-3 diphosphoglycérate (2-3 D.P.G), ce qui entraîne un certain nombre d’anomalies fonctionnelles des globules rouges : raccourcissement de leur durée de vie, augmentation de la rigidité érythrocytaire avec sphérocytose, augmentation de l’affinité de l’hémoglobine pour l’oxygène avec diminution de la quantité d’oxygène disponible pour les tissus. Une hémolyse est possible lorsque l’hypophosphorémie est sévère.

La diminution de l’ATP intraleucocytaire entraîne in vitro une baisse du chimiotactisme et de l’activité phagocytaire et bactéricide des granulocytes, à l’origine d’une sensibilité plus grande aux infections.
Les plaquettes peuvent être diminuées en nombre et leur durée de vie raccourcie. Aucun syndrome hémorragique imputable à la seule hypophosphorémie n’a néanmoins été rapporté.

Anomalies cardio-vasculaire
Ces anomalies pourraient être la conséquence d’une diminution de l’A.T.P. intramyocardique. Une diminution de la contractilité myo-cardique a été décrite, réversible après administration de phosphore.

Diminution des phosphates inorganiques
Les phosphates inorganiques constituent le principal système tampon des urines. Leur diminution induit une baisse de l’acidité titrable et une augmentation de l’excrétion des bicarbonates, ce qui peut favoriser l’apparition d’une acidose métabolique. L’hypophosphorémie prolongée peut également provoquer une élévation notable de la calciurie.
Le traitement de l’hypophosphorémie sévère (inférieure à 0,32 mmol/l) doit être assuré par un apport IV de phosphore ; au dessus de cette limite le traitement par voie orale est suffisant.

6-B.3 Néphropathies propres à certains cytotoxiques et leurs traitements

Certains agents anticancéreux sont le plus souvent responsables de tubulopathies graves : dérivés du sel de platine (avec au tout premier plan le Cisplatine), Ifosfamide, Methotrexate à haute dose et nitroso-urées. Le traitement préventif a pour objectif de prévenir les différentes complications métaboliques et rénales sus-décrites. Différentes mesures prophylactiques sont proposées en fonction des drogues utilisées.

6-B3-a Le Cisplatine

Le cisplatine entraîne systématiquement une tubulopathie, à l’origine de l’abandon initial de la drogue lors de son développement.
En 1976, Hayes a montré qu’une hyperhydratation associée au mannitol permettait l'administration du cisplatine à des doses thérapeutiques efficaces tout en prévenant sa toxicité rénale aiguë. Le mécanisme de la toxicité n’est pas encore clairement élucidé. L’accumulation tubulaire d’un ou de plusieurs métabolites du cisplatine joue certainement un rôle important mais il est possible que des modifications hémodynamiques puissent aussi intervenir dans la genèse de cette toxicité. Les mesures d’hyperhydratation sont capables de diminuer l’importance de la néphrotoxicité mais pas de l’abolir. En l’absence d’une hyperhydratation, une insuffisance rénale anurique peut survenir pour des doses supérieures à 50 mg/m² imposant le recours à la dialyse. Elle est classiquement en partie réversible en 3 semaines.
Il existe aussi une toxicité cumulative pouvant entraîner des insuffisances rénales chroniques imposant la dialyse ; elles sont rarement observées avant des doses totales cumulatives de 700 mg/m². Au delà, la fonction rénale doit être évaluée par la clairance de la créatinine avant de poursuivre le traitement par cette drogue.
Cette toxicité est marquée par la présence d’hypomagnésémie et d’hypocalcémie pouvant être particulièrement sévère chez l’enfant.
Les facteurs de risque pouvant favoriser une insuffisance rénale lors de l’administration de cisplatine ne sont pas tous identifiés, sauf, peut-être, la dose quotidienne administrée, l’albuminémie, la kaliémie et l’utilisation concomitante d’autres médicaments (métoclopramide, phénytoïne, vinca alcaloïdes).
Il existe actuellement une discussion sur le rôle néfaste de l’utilisation du furosémide lors du traitement par cisplatine mais le sujet reste encore ouvert. Cette toxicité rénale ne semble pas être réversible.
On associera donc une hyperhydratation sodée permettant une hyperdiurèse horaire d’au moins 150 ml lors de la prescription de cisplatine. Cette hydratation doit être riche en chlore (sérum salé physio-logique) et débutée 4h avant la perfusion de Cisplatine et poursuivie au moins 6h après. La perfusion de Cisplatine doit être lente (3h minimum). L’hyperdiurèse est le plus souvent déclenchée par le mannitol et agit par dilution de l’urine ; ce qui entraîne une diminution de la concentration des cataboliques toxiques pour le rein et une baisse du temps de contact de ces catabolites avec l’épithélium tubulaire rénal par augmentation du débit urinaire dans les tubules. L’insuffisance rénale aiguë peut être évitée avec ces mesures simples/

6-B3-b Le Carboplatine

Analogue beaucoup moins néphrotoxique que le cisplatine, son utilisation expose aussi au risque de tubulopathie essentiellement chez les patients qui ont une fonction rénale anormale avant chimio-thérapie. La formule de Calvert permet d’adapter au mieux la dose de carboplatine à la fonction rénale des patients :
GFR : clearance de la créatinine selon la formule de Cockroft et Gault :
AUC : aire sous la courbe (Area Under Curve) soit 6 à 8 chez les patients traités en première ligne et en monothérapie et 4 à 6 chez les autres patients.

6-B3-c L’ifosfamide

L’ifosfamide expose aussi au risque de tubulopathie dont les caractéristiques sont voisines de celles observées avec les sels de platine. Comme pour le Cisplatine, peu d’informations sont disponibles concernant le mécanisme physiopathologique responsable de cette toxicité. Les différences de métabolisme de l’Ifosfamide par rapport à son analogue, la Cyclophosphamide font penser que la production de grandes quantités de chloracétaldéhyde dans le métabolisme de l’ifosfamide est responsable de sa toxicité tubulaire. Si cette hypothèse est exacte, l’administration sur plusieurs jours serait potentiellement plus néphrotoxique que l’administration en une seule dose car l’Ifosfamide est capable d’auto-induire son propre métabolisme. Au plan histologique on observe une glomérulopathie associée à une tubulopathie proximale et distale. Sur le plan clinique, en particulier chez l’enfant, le tableau est celui d’un syndrome de Fanconi caractérisé par une augmentation de l’excrétion rénale du glucose, des acides aminés, du phosphore, des bicarbonates, de l’acide urique, du sodium, du potassium, du magnésium et des protéines de bas poids moléculaire. Ce syndrome peut être responsable de retard de croissance et de rachitisme hypophosphorémique chez l’enfant. Comme dans le cas du cisplatine, la réversibilité de l’atteinte rénale semble être partielle.
Le traitement de la tubulopathie consiste en une hyperhydratation avec hyperdiurèse et une alcalinisation des urines sont nécessaires. L’utilisation de Mesna doit être systématiquement associée pour des doses supérieures à 2000 mg/m²/j, en raison de la toxicité de l’Ifosfamide sur les voies urinaire (risque de cystite hémorragique).
L’administration du Mesna se fait soit en IV directe à raison de 20 % de la dose d’Ifosfamide à H0-H4-H8 soit en continu à raison de 100 % de la dose d’Ifosfamide, (à débuter 15 minutes avant l’injection d’Ifosfamide et à poursuivre 8 à 10 heures après). Le Mesna peut être administré per os toutes les 4 heures à posologie variable selon la dose et la durée de perfusion d’Ifosfamide.

6-B3-d Le méthotrexate (MTX)

Il est responsable d’une tubulopathie qui peut s’observer à partir d’une dose de 50 mg/m². Cette toxicité est particulièrement dangereuse en raison de l’élimination rénale quasi exclusive du méthotrexate.
Lors d’une tubulopathie au MTX, le médicament n’est plus éliminé, ce qui expose les autres tissus à renouvellement rapide à des doses cytotoxiques du MTX ; il en résulte une toxicité extra-rénale (hématologique, muqueuse et cutanée). Le méthotrexate n'étant pas épurable par les techniques de dialyses classiques, les surdosages doivent donc impérativement être évités. Cette tubulopathie est dûe à la précipitation intratubulaire du MTX et son métabolite le 7-OH-MTX. Cette situation est observée lorsque le pH intratubulaire est acide (inférieur à 7). L’élimination du MTX et de son métabolite est en principe rapide (70 à 94 % de la dose administrée est présente dans les urines de 24 heures). Cette élimination doit être surveillée 48 heures après l’administration du médicament. La solubilité de ces molécules augmente avec le pH alcalin ; une diurèse élevée et alcaline doit donc être poursuivie pendant 72 heures après l’administration du MTX.
Les surdosages peuvent être dus à une mauvaise liaison du médicament à l’albumine (hypoalbuminémie, ou libération de l’albumine par certains médicaments associés qui devront donc être proscrits comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens et l’aspirine).
Il est actuellement accepté que le risque de toxicité rénale et extra rénale est contrôlé quand les taux sériques de MTX sont inférieurs à 10-9M 48 heures après l’administration de MTX. La toxicité rénale du MTX est classiquement réversible en 2 à 3 semaines. Le problème essentiel pendant cette période est la toxicité muqueuse et hématologique.
Au total, la prescription de MTX à hautes doses impose l’observation de certaines règles :

• vérifier que la fonction rénale du patient est normale avec contrôle de la clairance de la créatinine qui doit être supérieure à 80 ml/mn. Si la clearance est inférieure à 80 ml/mn, discuter du traitement au cas par cas ;
• interdire tout médicament pouvant interférer avec la liaison du MTX à l’albumine (aspirine et AINS essentiellement) ;
• contrôler le taux sérique d’albumine des patients devant être traités par MTX et corriger dans la mesure du possible toute hypoalbuminémie inférieure à 25 g/l,
• maintenir une diurèse alcaline (pH > 7 et 100 ml/mn de diurèse) avant le début de l’administration jusqu’à obtenir un taux sérique de MTX de 10-7 M, ce qui impose un dosage du MTX au moins toutes les 24h pendant cette période. L’administration doit être particulièrement rigoureuse pendant les 18 premières heures (pH urinaire à chaque miction) période pendant laquelle 80 % de la dose de MTX administrée est théoriquement éliminée ;
• délivrer de l’acide folinique, "antidote" permettant aux cellules normales une synthèse des nucléotides. L’acide folinique est classiquement introduit 20 à 24 h après la fin de perfusion de MTX. L’acide folinique (25 mg/m² par exemple) est délivré toutes les 6h (de préférence par voie IV dans les 48 premières heures). Des doses maximales d’acide folinique de 200 mg/m² toutes les 4 h peuvent être administrées en cas de surdosage grave. Cette situation impose une surveillance attentive du patient durant les 3 à 4 semaines qui suivent la chimiothérapie car les risques de neutropénie et de mucites graves sont élevés. Si une insuffisance rénale survient, une prise en charge néphrologique s’impose pour dialyse sur charbon actif.
  Une drogue capable de dégrader le MTX a récemment été identifiée (Carboxypeptidase G2). Son intérêt est donc majeur en cas de surdosage associé à une insuffisance rénale.

6-B3-e Les Nitroso-urées

Parmi les différentes nitroso-urées disponibles, la Streptozocine est celle dont la néphrotoxicité est la plus importante. Cette toxicité qui est dose dépendante apparaît dans 65% des cas. Histologiquement, il s’agit d’une néphrite tubulo-interstitielle avec atrophie tubulaire. Une protéinurie transitoire peut en être le premier signe ainsi qu’une hypophosphorémie. Le tableau clinique peut se compléter si le traitement est maintenu avec une protéinurie massive (supérieure à 10 g/l) voire un syndrome de Fanconi.
Parmi les autres nitrosourées il a été rapporté que la Lomustine peut entraîner une fibrose rénale (atteinte glomérulaire, atteinte interstitielle et atrophie tubulaire). Cette complication semble survenir pour des doses élevées lors d’une administration chronique de la drogue à dose supérieure à 1500 mg/m². L’atteinte rénale se développe de façon insidieuse et les signes cliniques sont habituellement frustes. Les patients doivent donc être surveillés régulièrement et le traitement doit être arrêté en cas de toxicité rénale identifiable.

6-B3-f La Mitomycine

Sa toxicité est plus vasculaire que rénale et peut aboutir à un tableau de Microangiopathie Thrombotique (MAT). Cette complication est caractérisée par l’association d’une anémie hémolytique (présence de schizocytes), d’une thrombopénie, d’une hypertension artérielle, d’un accident vasculaire cérébral ischémique transitoire et d’une néphropathie. Cette complication survient le plus souvent à doses élevées de l’ordre de 30 à 100 mg/m².
Le traitement de la MAT repose sur :

• l'arrêt du traitement par la Mitomycine ;
• le respect des doses thérapeutiques par ce médicament ;
• la normalisation des chiffres tensionnels ;
• la perfusion de plasma frais congelé (PFC) ;
• les échanges plasmatiques si besoin.

6-C - Complications digestives

Par leur abondance, les vomissements et les diarrhées peuvent être responsables de pertes hydroélectrolytiques importantes avec désordres métaboliques qui peuvent compromettre la poursuite du traitement cytotoxique : insuffisance rénale aiguë par déshydratation et hypovolémie, alcalose hypochlorémique, syndrome de Mallory-Weiss avec hémorragie digestive nécessitant un traitement sympto-matique de toute urgence. Le vécu pénible de ces symptômes est parfois responsable de l’arrêt de la chimiothérapie (refus par les patients).
C1 ) Nausées et vomissements
Les nausées et vomissements étaient encore il y a dix ans l’une des complications les plus pénibles et les plus redoutées par les patients. Depuis, d’importants progrès ont été réalisés dans leur prévention et leur traitement :

• amélioration de la connaissance physiopathologique des nausées et des vomissements;
• découverte et utilisation des nouveaux antiémétiques :les antagonistes des 5 HT3.

L'optimisation des associations de plusieurs molécules a permis de contrôler les vomissements de trois types (vomissements anticipés, aigus et retardés) par les anxiolytiques, les corticoïdes, les neuroleptiques et les sétrons.

6-C2 Diarrhées et constipations

La diarrhée liée au 5FU résulte d’une toxicité directe au niveau de la muqueuse digestive. Elle est liée à un mécanisme complexe à la fois exudatif et sécrétoire et au mode d’administration du produit : elle prédomine lors des administrations prolongées (perfusions continues).
La toxicité digestive induite par l’Irinotécan (CPT11) fait intervenir deux mécanismes. Une diarrhée initiale qui survient dans le cadre d’un syndrome cholinergique, associant hypersudation, myosis, crampes abdominales et hypersalivation. Une diarrhée tardive sécrétoire survenant en moyenne 5 jours après le traitement. Cette dernière réagit favorablement au lopéramide mais constitue une toxicité limitante non-hématologique.
Une constipation pouvant aller jusqu’à l’iléus fonctionnel peut être observée avec les vinca-alcaloïdes et notamment la Vincristine et la Vinorelbine. Elle est due à une atteinte du système nerveux autonome du tube digestif. Cette toxicité interdit de dépasser la dose totale de 2 mg de Vincristine par injection. Sa prévention et son traitement repose sur des mesures hygiéno-diététiques avec laxatifs et émollients.

6-C3 Complications hépatiques, pancréatiques et biliaires

La chimiothérapie des tumeurs métastatiques hépatiques est souvent à l’origine de complications hépatiques dont l’origine est difficilement individualisable. Toutefois certaines molécules sont particulièrement visées :

• Méthotrexate
  Après administration de hautes doses, des toxicités aiguës et chroniques du foie ainsi qu’une élévation réversible des enzymes hépatiques avec hyperbilirubinémie sont probablement en rapport avec les hautes concentrations sériques du produit. Une infiltration lipidique (stéatose) a été ainsi décrite (biopsies hépatique). Des hépatopathies chroniques ont été documentées chez des patients traités par Méthotrexate pour psoriasis. Les biopsies hépatiques réalisées chez ces patients ont révélé une fibrose du parenchyme et une cirrhose a été diagnostiquée dans des cas isolés.
• Aracytosine
  Une élévation modérée et réversible des enzymes hépatiques a été décrite.
• 6-Mercaptopurine et le 6-Thioguanine
  Ils peuvent causer une cholestase hépatique avec élévation de la bilirubine, des phosphatases alcalines et des transaminases. Ce syndrome est toujours réversible à l’arrêt du traitement.
• Bléomycine
  Elle peut occasionnellement être associée à une hyperbilirubinémie.
• Dacarbazine
  Ce médicament a été responsable de nécrose hépatique aiguë chez les patients traités pour mélanomes malins. Cette toxicité est due à un développement d’une maladie veino-occlusive du foie associée à de la fièvre avec hyperéosinophilie.
  Des nécroses hépatiques mortelles ont été observées avec l’association de Doxorubicine, Bléomycine, Vinblastine et Dacarbazine (association ABVD utilisée dans le traitement de la maladie de Hodgkin). Cette toxicité parait plus fréquente en cas d’administration de Dacarbazine de façon quotidienne pendant 5 jours versus tous les 14 jours.
• L-Asparaginase
  Une élévation du taux de l’amylase sérique a été observée chez 10 % des patients traités. Des pancréatites hémorragiques associées à une hyperbilirubinémie avec augmentation des phosphatases alcalines et des transaminases ont été décrites chez certains d’entre eux.
• Carboplatine
  Il peut être responsable de cytolyse hépatique réversible chez les enfants atteints d’affections malignes.
• Mitomycine C et Actinomycine D
  Ils peuvent être responsable de la maladie veino-occlusive du foie (MVO) qui est définie par une obstruction des veinules hépatiques avec prise de poids brutale, hépatalgies et ictère. Cette MVO a aussi été décrite après allogreffe et dans une moindre mesure après chimiothérapie intensive.
• 5 Fluoro-uracile
  Son profil de toxicité varie énormément en fonction des modalités d’administration. La voie IV entraîne essentiellement une toxicité hématologique et muqueuse. Il faut d’emblée insister tout particulière-ment sur le risque de toxicité grave, voire mortelle chez les patients ayant un déficit complet en dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD). Dans ce cas l’élimination est essentiellement rénale sous forme inchangée (80 %). La toxicité est polyviscérale et relève d’une prise en charge en réanimation. Le déficit en DPD est estimé à moins de 1 % et l’anomalie génétique serait à transmission autosomique récessive.

6-D - Complications endocriniennes

Les complications endocriniennes du traitement cytotoxique sont rarement décrites mais peuvent avoir une morbidité significative.
Un syndrome addissonien a été décrit sous traitement au long cours par Busulfan. Des intolérances aux hydrates de carbone avec hyperglycémie ont été rapportées sous traitement par Streptozocine. La L-Asparaginase peut provoquer une baisse de l’insulinémie par toxicité pancréatique ce qui engendre une hyperglycémie avec diabète insulino-nécessitant. Cette drogue peut entraîner aussi une diminution des lipoprotéines et de la thyroxine binding globuline pouvant être responsable d’une dysthyroïdie.

6-D1 Les hypercalcémies

L’hypercalcémie est la perturbation métabolique la plus fréquente associée aux néoplasies : 60 % des hypercalcémies sont d’origine maligne. Elle est observée au décours des lymphomes, des myélomes, des leucémies, des cancers du poumons, des cancers du sein, des cancers de la prostate... 60 % des malades ayant des métastases osseuses peuvent présenter une perturbation du métabolisme phosphocalcique; les signes sont toujours évocateurs et sont proportionnels à la gravité de l’hypercalcémie. Dès que la calcémie atteint 2,60 mmol/l (avec protidémie normale), il est noté :

• des troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ;
• une anorexie ;
• des troubles neurologiques (apathie, troubles du comportement, obnubilation) ;
• des troubles électrolytiques avec déshydratation, polyurie et polydypsie ;
• des troubles cardiaques, une hypertension artérielle ;
• une insuffisance rénale.

Le traitement de l’hypercalcémie, ne doit pas retarder la mise en oeuvre du traitement antitumoral qui par son efficacité préviendra l’éventuelle survenue de nouveaux épisodes d’hypercalcémie (qui réapparaît habituellement dans le délai de 1 à 8 semaines). Il repose sur une hyperhydratation adéquate et l’administration de diphosphonates.
Une hypercalcémie sévère est définie par une calcémie supérieure à 3,5 mmol/l et le pronostic vital peut être engagé quand la calcémie dépasse 4 à 5 mmol/l. Le traitement immédiat, en milieu hospitalier associe :

• une hyperhydratation ;
• les diphosphonates ;
• les diurétiques ;
• les corticoïdes ;
• rarement recours à la dialyse rénale selon l’évolution clinique et de la fonction rénale.

Une surveillance clinique, biologique et électrocardiographique est instaurée.
Les diphosphonates inhibent la résorption osseuse en s’opposant à l’action de divers facteurs stimulant l’activité ostéoclastique (prostaglandines, parathormone, cytokines) Leurs effets indésirables sont des nausées et des vomissements. Des leucoses ont été décrites avec le Clodronate, des lymphopénies avec le pamidronate. Ce dernier provoque aussi des hyperthermies transitoires au deuxième jour durant 24 à 48h.
Les diphosphonates ont radicalement transformé la prise en charge des hypercalcémies néoplasiques ; ils sont indiqués dans le traitement initial des hypercalcémies sévères, qui sont normalisées en 3 à 7 jours. Le Pamidronate est le seul diphosphonate qui possède une AMM dans le traitement du myélome multiple de stade IV, avec ou sans lésions osseuses à la posologie de 90 mg tous les mois, en perfusion IV de 3 heures.
Par ailleurs, il existe un autre produit très efficace dans le traitement des hypercalcémies d’origine néoplasique : le nitrate de gallium, actuellement commercialisé aux USA. Ce produit va sans doute venir augmenter l’arsenal thérapeutique dans cette pathologie. Son intérêt semble résider dans le maintien à long terme d’une calcémie normale.

6-D2 Adaptations des doses des agents anti-cancéreux à la fonction rénale et hépatique du patient

Agents néphrotoxiques mais aussi non néphrotoxiques éliminés partiellement ou principalement par voie rénale (analogues des purines, Aracytine et Etoposide) sont concernés. L’insuffisance rénale expose au risque d’accumulation des cytotoxiques à élimination rénale ce qui majore nettement leur toxicité sur les tissus sains.
Les analogues des purines et en particulier la Pentostatine peuvent entraîner une toxicité neurologique grave partiellement réversible (léthargie, coma, crises comitiales) dont le risque est dose-dépendant. Il en est de même pour la toxicité cérébelleuse de l’Aracytine lors de l’utilisation de hautes doses (entre 1 et 3 gr/m²) chez l’insuffisant rénal. Ce risque est d’autant plus grand que la dose totale d’Aracytine est plus élevée, que le patient présente une atteinte spécifique du système nerveux central, qu’il existe une cholestase hépatique et que le patient est âgé (Tableaux 3 et 4).

La toxicité des principales substances anticancéreuses est résumée dans les Tableaux 15a à 15d