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6. Prise en charge des complications de la chimiothérapie

Toute chimiothérapie agit en même temps sur les cellules tumorales et sur les cellules normales de l’organisme, surtout les cellules en cycle des tissus à renouvellement rapide (tissus hématopoïétiques et muqueuses digestives).
Il en résulte des toxicités multiples, à expression clinique (ex : mucites) ou biologique (syndrome de lyse tumorale, myélotoxicité, hyperuricémie).
Des désordres métaboliques et surtout des complications rénales peuvent survenir au décours d’une chimiothérapie anticancéreuse.
L’ensemble de ces toxicités figure dans les Tableau 1.

6-A - Complications hématologiques des chimiothérapies : la myélotoxicité

La toxicité hématologique est la plus précoce et la plus fréquente des toxicités aiguës des médicaments cytotoxiques. Elle résulte de la destruction des cellules souches hématopoïétiques en voie de différenciation. Cette toxicité est réversible, non cumulative et dose-dépendante sauf pour les nitroso-urées, la Mitomycine C, le Busulfan et le Carboplatine qui présentent des toxicités cumulatives et durables. L’association de plusieurs substances myélotoxiques provoque une majoration de la toxicité hématologique, ce qui nécessite une surveillance plus importante.

6-A.1 La leuco-neutropénie

Par définition on parle de leuco-neutropénie à partir d’un taux de leucocytes inférieur à 4000/mm3 et d’un taux de polynucléaires neutrophiles inférieur à 2000/mm3. Le chiffre le plus bas de polynucléaires neutrophiles appelé "nadir" survient généralement huit à dix jours après la chimiothérapie (Tableau 1). Cette toxicité est relativement prédictible en fonction du protocole utilisé mais il existe d’importantes variations individuelles selon les patients. Quand elle survient , cette neutropénie ne dure que 4 à 5 jours pour la plupart des chimiothérapies utilisées dans le traitement des tumeurs solides. Le seuil critique des complications est atteint pour un taux de 500/mm3. L’espoir représenté par les facteurs de croissance hématopoïétiques n’a été vérifié que partiellement. La récupération spontanée de la neutropénie se fait le plus souvent en 14-21 jours, raison pragmatique essentielle du rythme des chimiothérapies séquentielles qui ont lieu tout les 14 jours pour celles qui sont semi-intensives (avec injection de facteurs de croissance hématopoïétiques) et 3 à 4 semaines pour les chimiothérapies standards. La lymphopénie est particulièrement observée après chimiothérapie par les alkylants et elle est potentialisée par la radiothérapie. Cette lymphopénie peut être persistante, de réparation lente (10 à 12 mois) et nécessite une surveillance particulièrement attentive du fait des risques d’infections opportunistes (CD4 inférieurs à 200/mm3).

Le risque infectieux est élevé chez le neutropénique, proportionnel à l’intensité et à la durée de la neutropénie. Ces infections sont souvent d’évolution rapide et menacent la vie du patient : les manifestations inflammatoires locales sont frustes, les symptômes de diffusion et de généralisation sont précoces. Les agents infectieux en cause sont essentiellement d’origine endogène (entérobactéries, streptocoques). D’autres comme le staphylocoque, s’implantent sur les cathéters vasculaires. Certaines infections qui apparaissent de manière retardée sont connues comme le Pseudomonas et l’Aspergillus. Par ailleurs, les staphylocoques et les streptocoques représentent les agents les plus fréquents à l’origine des bactériémies chez le sujet neutropénique.

Il convient donc d’ instaurer des mesures préventives et curatives :

• Le traitement des candidoses buccales passe par la réalisation de bains de bouche avec une préparation pharmaceutique à l’eau bicarbonatée à 14 pour mille dans laquelle on y ajoutera 1 flacon de Fungizone, ½ Flacon d’Eludril par exemple. Cette solution pourra être "enrichie" si besoin et en fonction de l’intensité de la mucite de : Xylocaine à 1% avec +/- 1 Gr d’Aspegic voire même de Morphine si la mucite est tres douloureuse(Grade IV) mais cela doit tout de même rester une thérapeutique hospitaliére car tres souvent, il s’agira d’un malade ne pouvant plus s’alimenter et chez qui il faudra d’autre par instaurer un traitement antifungique par voie intra veineuse.
• Prévention des infections bactériennes d’origine digestive par décontamination digestive sélective avant chimiothérapie par administration d’antibiotiques oraux non absorbables (Colistine, Néomycine, Gentamicine, Tobramycine, Bacitracine, Vancomycine), le plus souvent en associa-tion et/ou administration d’antibiotiques absorbables (Erythromycine, Cotrimoxazole). L'intérêt de cette antibiothérapie est discuté ;
• Prévention des infections sur cathéters par une asepsie rigoureuse ;
• Les mesures d’hygiène comme les bains de bouche, les soins de siège, une bonne hygiène de la peau, un contrôle de l’alimentation et la propreté des locaux. Ces mesures jouent un rôle préventif au moins aussi important que la décontamination. L’intérêt des chambres à flux laminaire semble limité à la prévention des aspergilloses auxquelles sont exposés les patients au cours des greffes de moelle.
• Administrations de facteurs de croissance granulocytaire qui jouent un rôle préventif en réduisant la durée et la profondeur de la granulopénie.

Les infections sont une cause majeure de mortalité au cours d’une intensification thérapeutique. Elles surviennent dans 10 à 20 % des cas et durent 5 à 20 jours. Afin d’éviter des infections gravissimes, certaines mesures doivent être prises :

• Isolement du malade en chambre stérile, éventuellement sous un flux d’air laminaire ;
• Décontamination digestive par des antibiotiques non diffusibles, administrés par voie orale avec vérification régulière de la stérilité des selles et nutrition entérale stérile en cas d’impossibilité d’une nutrition parentérale ;
• Bains de bouche avec antiseptiques, antifongiques et alcalinisation ;
• En cas de fièvre, dans les 3 heures, instituer une antibiothérapie à large spectre (antibiothérapie empirique avec mesures d’isolement protecteur) et selon l’évolution et les résultats bactériologiques (Tableau 1) ajouter antifongiques et/ou d’antiviraux ;
• Transfusion de produits sanguins irradiés si besoin (érythrocytes et plaquettes) ;
• Administration de FCH (posologie de 5 à 10 µg/kg/j) qui doit être débutée au minimum 24 heures après la fin de la chimiothérapie et arrêtée quand le taux des neutrophiles dépasse 1000/mm3 ;
• La sortie du secteur stérile n’est recommandée que lorsque le taux des polynucléaires neutrophiles dépasse 500/mm3.

On vérifiera aussi la vaccination des patients avant le traitement intensif, car le déficit immunitaire secondaire à ce traitement peut durer jusqu’à 2 ans après la chimiothérapie intensive.

L’antibiothérapie doit éventuellement être réadaptée dans les 72 heures par l’appréciation des signes cliniques de localisation, des données biologiques et surtout des résultats bactériologiques (Figure 1). L’amélioration clinique permet le maintien de l’antibiothérapie initiale, mais pendant toute la phase de granulopénie le patient est exposé à une récidive infectieuse à entérobactéries ou à Pseudomonas. Une bêta-lactamine active sur ces agents infectieux doit être maintenue jusqu’à la remontée du nombre des polynucléaires neutrophiles au dessus de 5000/mm3.
Une fièvre persistante malgré l’antibiothérapie amène à proposer un traitement suplémentaire : antiherpétique par Aciclovir (15 mg/kg/8 heures), en particulier en cas de mucite, antifongique par Amphotéricine B (1 mg/kg/j), éventuellement Ganciclovir chez le patient lymphopénique ou greffé et Cotrimoxazole s’il existe une pneumopathie interstitielle.