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2. Les différentes stratégies chimio-thérapeutiques

La chimiothérapie est utilisée pour des maladies disséminées ou à haut risque de dissémination, ou dans le cadre de pathologies localisées inextirpables ou au devenir local de mauvais pronostic. La guérison du patient peut en être l’objectif mais souvent le but n’est que palliatif. Dans la plupart des indications la chimiothérapie est incluse dans une stratégie plus globale, associant traitements locorégionaux, chirurgicaux et/ou radiothérapiques. En fonction de la séquence d’administration de la chimiothérapie par rapport à ces traitements, on définit la chimiothérapie adjuvante et la chimiothérapie néoadjuvante ou première.

2.1 La chimiothérapie adjuvante

C’est une chimiothérapie administrée après un traitement local ou locorégional d’un cancer pour lequel le risque d’évolution métastatique est élevé. Cette chimiothérapie est administrée en l’absence de maladie perceptible pour détruire les éventuelles cellules néoplasiques qui auraient diffusé dans l’organisme. L’administration dans une telle situation est théoriquement idéale : faible masse tumorale et faible taux de cellules chimio-résistantes. En pratique, l’intérêt d’un tel type de stratégie n’a été démontré que dans peu de situations cliniques (cas du cancer du sein). La preuve de l’intérêt de ce traitement ne peut être apportée que par des essais randomisés prospectifs de phase III comparant un traitement adjuvant à l’absence de traitement complémentaire. Une différence significative au niveau de la survie globale ou de la survie sans récidive est recherchée entre ces deux groupes. La mise en évidence d’une telle différence est difficile et implique des études incluant un grand nombre de patients avec de surcroît un long suivi.

2.2 La chimiothérapie néoadjuvante

La chimiothérapie néoadjuvante ou première est administrée avant le traitement local ou locorégional d’un cancer. L’objectif de cette stratégie peut être multiple.
Elle prévient le développement des métastases en traitant précocement les éventuelles disséminations imperceptibles et permet éventuellement d’évaluer sur la tumeur primitive l'efficacité de la chimiothérapie. Par exemple, dans le traitement des ostéosarcomes une chimiothérapie première suivie d’une chirurgie d'exérèse carcinologique est plus conservatrice. Le taux de cellules malignes vivantes après chimiothérapie néoadjuvante peut être évalué et représente un facteur pronostic majeur qui gouverne par ailleurs la suite de la stratégie thérapeutique.

2.3 Chimiothérapie des phases disséminées

Dans les pathologies disséminées, la chimiothérapie ne peut être administrée à visée curative que dans une minorité de tumeurs malignes (Tableau 6). Mais dans la plupart des maladies disséminées, la chimiothérapie a un but palliatif. Elle permet des rémissions plus ou moins prolongées et parfois d’améliorer la survie des patients; elle tente dans tous les cas d’offrir un bénéfice en terme de qualité de vie (indication la plus fréquente de la chimiothérapie).

2.4 Combinaison de molécules de chimiothérapie

L'efficacité de la chimiothérapie a été renforcée par l’association de médicaments. Actuellement, la monochimiothérapie n’est pratiquement réservée qu’à trois situations :

1. Les tumeurs qui présentent une chimiosensibilité élective, comme le Choriocarcinome au Méthotrexate et à la Dactinomycine, le Myélome au Melphalan ou les cancers myeloprolifératifs à l’Hydroxyurée ;

2. Les tumeurs peu chimiosensibles pour lesquelles des associations ne font guère mieux qu’un seul médicament; pour le mélanome malin disséminé, la Dacarbazine (DTIC) seule est aussi efficace que bien des associations testées, y compris celles comportant le DTIC ;

3. Pour des cancers avancés ayant épuisé toute autre possibilité thérapeutique, on est en droit de tester un nouveau produit qui est utilisé isolément.

Le principe des associations chimiothérapiques (comme d’une façon générale, les associations de chirurgie et radiothérapie ou de radiothérapie et chimiothérapie) est d’accroître l’index thérapeutique, c’est à dire d’augmenter l’efficacité sans augmenter la toxicité.

L’association de médicaments cytotoxiques doit respecter trois règles :

1. Les médicaments employés doivent témoigner séparément d’un minimum d’activité contre la tumeur considérée ;

2. Association de médicaments de famille et de mode d’action différents, l’un allant en général avec l’autre. Avec plusieurs cytotoxiques on vise plusieurs cibles cellulaires (de nature cinétique, biochimique ou autres), ce qui induit des lésions temporaires et subléthales mais dont l’addition peut déterminer l’élimination définitive de la cellule tumorale ;

3. Association de médicaments de toxicité différente, selon le type cellulaire. On évite ainsi de cumuler sur un seul tissu l’action toxique des divers médicaments utilisés ; certes on multiplie les manifestations toxiques mais en faisant en sorte que chacune d’entre elle reste acceptable et que leur superposition soit également supportable.

2.5 Chimiothérapie intensive et auto-greffe

Le concept de la chimiothérapie intensive (ou chimiothérapie lourde) avec autogreffe de Cellules Souches Hématopoïétiques (CSH) repose sur deux notions fondamentales :

• l'augmentation de la dose permet d’augmenter la réponse au traitement mais s’accompagne également d’une majoration de la toxicité, notamment hématologique ;
• l'augmentation de la toxicité hématologique peut être limitée par la réinjection de CSH autologues au décours immédiat du traitement intensif. Cette technique improprement dénommée "auto-greffe" n’est donc qu’un moyen de "réanimation hématologique": contrairement à l’allogreffe avec donneur, l'autogreffe en elle même n’a aucune fonction thérapeutique.

  2.5.1 Indications

  1-Patients concernés :

  • jeunes d’âge inférieur à 50 ou 60 ans ;
  • malades sans atteinte intercurrente des organes cibles des effets indésirables des cytotoxiques, ni des organes de métabolisation ou d’élimination de ses composés ;
  • malades sans signes d’insuffisance médullaire provoquée par des traitements antérieurs ;
  • malades ayant donné leurs consentement après information complète et psychologiquement aptes à supporter une hospitalisation prolongée en secteur d’isolement.

  2- Tumeurs concernées

  L’intensification thérapeutique (IT) est actuellement réservée aux tumeurs très chimiosensibles (la chimiosensiblité aura été testée lors du premier traitement) et aux tumeurs de faible masse (notamment après réduction chirurgicale).

  2.5.2 Cytotoxiques concernés

  • les alkylants : Carboplatine, Cisplatine, Cyclophosphamide, Lomustine, Melphalan, Mitomycine C et Thiotépa ;
  • les inhibiteurs de la topoisomérase II : Etoposide ;
  • les intercalants : Mitoxantrone ;
  • les antimétabolites : Cytarabine et Méthotrexate.

  Une radiothérapie peut être associée à la chimiothérapie, soit par irradiation corporelle totale (T.B.I : Total Body irradiation), soit par irradiation locale (T.A.I : Total Abdomen Irradiation). Les principales indications de l’intensification thérapeutique figurent dans le Tableau 7 suivant.

2.5.3 Prélèvement et réinjection de moëlle osseuse

La technique initiale de collecte des CSH, encore utilisée, consiste à prélever par ponction aspiration sous anesthésie générale 20 ml/kg environ de moelle osseuse. De plus en plus souvent, cette collecte est réalisée par des cytaphérèses (1 à 3 en général) qui permettent de recueillir des cellules souches circulantes en sortie d’aplasie. La richesse de ce recueil est augmentée par l’injection de Facteurs de Croissance Hématopoïétique (FCH) comme le G-CSF ou le GM-CSF à raison de 5 à 10 µg /kg/j pendant 6-8 jours.
La réinjection des CSH s’effectue environ 7 jours après le traitement cytotoxique intensif. Sous administration de FCH la reconstitution hématologique se fait dans un délai de 10 à 20 jours pour les lignées neutrophiles mais la restauration de la lignée plaquettaire reste le facteur limitant de l’aplasie et nécessite souvent des transfusions plaquettaires itératives.

2.6 Chimiothérapie locorégionale

L’histoire naturelle de la plupart des tumeurs solides comporte une période où elles sont confinées à un organe ou à une région de l’organisme. Même en cas d’évolution métastatique, il peut y avoir un organe ou une région anatomique dont l’atteinte par la tumeur primitive ou la maladie métastatique est responsable d’un risque vital particulier. C’est le cas, dans certaines régions (par exemple méninges ou testis) pour lesquelles les cellules néoplasiques peuvent ne pas être atteintes par les chimiothérapies. Dans ces types de situation, il faudra recourir à une voie d’administration assurant un contact aussi direct que possible entre cellules cibles et produits actifs. C’est le cas des chimiothérapies intra-artérielles, intraveineuses portales, intra-péritonéales, intra-thécales et intra-ventriculaires.
Ce type de traitement permet d’obtenir des concentrations localement élevées tout en limitant le risque de toxicité systémique. Ces avantages théoriquement séduisants n’ont cependant débouché que sur des applications limitées :

• chimiothérapie intra-artérielle hépatique par la Fluro-déoxyuridine (FUDR) dans le traitement des métastases hépatiques des cancers colorectaux ;
• chimiothérapie intra-artérielle des sarcomes des tissus mous dans le but de réduire une chirurgie mutilante ou une amputation de membre ;
• chimiothérapie intra-péritonéale par cathéters de dialyse type Tenchkoff relié à une chambre implantable placée en sous-cutané ;
• traitement de la maladie méningée infra clinique par le Méthotrexate au cours des leucémies lymphoblastiques de l’enfant, appelé communément "prophylaxie méningée".

3. L’hormonothérapie en cancérologie

De manière schématique, l’hormonothérapie a un effet inhibiteur sur la prolifération tumorale. Ce mode d’activité est différent de la chimiothérapie qui tente de détruire les cellules tumorales.
L’hormonothérapie en cancérologie concerne essentiellement deux pathologies :

• le cancer de la prostate ;
• le cancer du sein.

Elle constitue une thérapeutique majeure dans ces deux cancers et représente le seul traitement médical significativement actif dans le cancer de la prostate. Elle est un traitement essentiel en sénologie qu’il s’agisse d’indications de traitement adjuvant ou d’indications posées à un stade avancé de la maladie.

3.1 Cancer de la prostate

3.1.1 Cancers localisés

Le traitement clé des stades localisés de cancer de la prostate est le traitement chirurgical à type de prostatectomie radicale ou le traitement local par radiothérapie externe. Mais ces traitements locaux seuls ne permettent pas de contrôler tous les patients ; en effet, respectivement 50%, 40%, 25% et 20% des patients qui présentent un stade C, B2, B1 et A meurent de leur cancer de prostate.
L’hormonothérapie néoadjuvante a pour objectif de faciliter le traitement chirurgical ou radiothérapique curateur des stades A et B. Les antiandrogènes n’ont montré aucun impact sur la survie mais ils ont permis une meilleure qualité de l’exérèse chirurgicale avec diminution des cas avec extension extra-capsulaire de 81 à 58% et une réduction des cas avec marges d’exérèse positives de 42 à 19%.
L’hormonothérapie d’induction pré chirurgicale par blocage androgénique n’a montré aucun impact sur la survie mais présente un bénéfice en terme de qualité de l’exérèse chirurgicale où les marges positives ont été réduites dans le bras “hormonothérapie d’induction” (13% versus 38% de marges envahies).

3.1.2 Cancers métastatiques

Dans les cancers prostatiques métastasés à distance, le traitement est palliatif mais la survie peut être de longue durée (parfois supérieure à 10 ans) avec un contrôle des symptômes liés à la maladie et une qualité de vie satisfaisante. Les bénéfices de l’hormonothérapie sont évalués sur des critères subjectifs et objectifs : amélioration des douleurs, augmentation des capacités fonctionnelles du patient, réduction volumétrique des localisations métastatiques mesurables ou évaluables et diminution du PSA (Prostatic Specific Antigen).
Actuellement, on propose d’emblée une première ligne thérapeutique associant anti-androgènes et castration. Seuls les patients qui ont refusé la castration bénéficient d’un traitement par antiandrogènes en monothérapie.
L’échappement au traitement hormonal est constamment observé ; une deuxième ligne de traitement hormonal peut être proposée et peut encore entraîner une rémission : après blocage androgénique maximal par l’association antiandrogènes-castration, le DES (Diéthylstilbestrol) permet 30% de réponses objectives. Des résultats similaires sont obtenus avec les inhibiteurs de la biosynthèse des androgènes.

3.2 Cancer du sein

Aujourd’hui, on distingue quatre types d’hormonothérapie : les anti-oestrogènes, la castration, les progestatifs et les anti-aromatases. L’efficacité de ces traitements varie selon le statut hormonal de la patiente et de la réceptivité des cellules néoplasiques aux hormones.

3.2.1 Récepteurs hormonaux

Les récepteurs hormonaux sont des protéines intracellulaires liant l’oestrogène (RE) ou la progestérone (RP). Ils jouent l’intermédiaire entre l’hormone produite à distance et la cellule cible qui contient ces récepteurs. Le mieux connu est le RE qui lie les oestrogènes au niveau d’un domaine spécifique avec une haute affinité. L’intérêt de la détermination des RE en dehors de leur valeur pronostique réside dans sa valeur prédictive de l’efficacité des hormonothérapies.

3.2.2 Condition hormonale de la patiente

Le statut hormonal de la femme varie fondamentalement avec l’âge. A la ménopause, l’arrêt naturel de la fonction ovarienne bouleverse les conditions hormonales. Les indications et la sensibilité aux hormonothérapies seront donc radicalement différentes entre les périodes pré- et post-ménopausiques. Les caractéristiques tumorales seront également différentes, les patientes ménopausées présentant plus souvent des tumeurs avec des RE positifs que les patientes pré-ménopausées autour de la ménopause. La sensibilité aux traitements hormonaux varie beaucoup à des niveaux de positivité de RE équivalents. Les patientes dont la ménopause remonte à moins de 5 ans, sont moins hormonosensibles que celles qui ont dépassé ce délai (15% versus 37% des réponses objectives sont respectivement observées).
Par ailleurs divers paramètres sont liés à l’hormonosensibilité :

• le grade histologique de la tumeur : les tumeurs de bas grade sont plus souvent hormonosensibles ;
• le taux de prolifération cellulaire : les tumeurs peu proliférantes auront plus de chance de répondre à une hormonothérapie ;
• l’importance de l’intervalle libre entre le diagnostic initial et la récidive donne une notion de la rapidité d’évolution de la tumeur. Plus cet intervalle est long, plus la tumeur a des chances d’être hormonosensible. Un intervalle inférieur à 2 ans ne permet que 26% de réponses objectives par l’hormonothérapie, alors qu’un intervalle de plus de 5 ans est associé à plus de 45% de réponses objectives.

3.2.3 Hormonothérapies utilisées (Tableau 8)

• Antioestrogènes : effet antiprolifératif médié par l’inhibition de la prolifération induite par les oestrogènes.
  Le Tamoxifène est actuellement le principal antioestrogène ; il agit comme inhibiteur compétitif de la liaison RE-oestrogènes. Il permet d’obtenir environ 30% de réponses objectives et 30% de stabilisation chez des patientes métastatiques.
• Anti-aromatases : effet inhibiteur au niveau des surrénales sur la production de stéroïdes et leur aromatisation au niveau périphérique qui les transforment en oestrogènes.
• Progestatifs : acétate de médroxy progestérone (500 mg/j) et acétate de mégestrol (160 mg/j) sont les plus utilisés. Leur mécanisme d’action est imparfaitement connu : fixation sur les récepteurs de la progestérone, évalués par les mêmes techniques que pour les récepteurs aux oestrogènes. Leur efficacité varie entre 20 et 50% de réponses objectives, ceci en fonction de la posologie utilisée et des caractéristiques d’hormonosensibilité de la tumeur.
• Castration : de nature chirurgicale, radiothérapique ou médicale réversible faisant appel aux analogues de la LHRH. Ces derniers suppriment le caractère pulsatile de la sécrétion de LHRH par l’hypothalamus. Cette hormonothérapie provoque une réduction des œstrogènes circulants identique à la castration chirurgicale ou radiothérapique et permet des taux de rémission semblables.

4. La corticothérapie en cancérologie

En raison de leurs effets anti-inflammatoires puissants, ils sont largement utilisés dans le traitement antalgique et palliatif de divers cancers avancés.
Par ailleurs, les corticostéroïdes font partie de certains protocoles de chimiothérapie curative de la maladie de Hodgkin, des lymphomes malins non hodgkiniens et des myélomes multiples.

4.1 Maladie de Hodgkin

4.2 Lymphomes malins non hodgkiniens

- de bas grade

- de haut grade

4.3 Myélome multiple

4.4 Autres indications

On note essentiellement et à titre non limitatif :

• l’hypertension intracrânienne par œdème cérébral, en rapport des localisations néoplasiques secondaires ou primitives ;
• les compressions médullaires dans le cadre d’une épidurite néoplasique ;
• diverses compressions d’organes avec syndrome inflammatoire local symptomatique, (syndrome occlusif dans les carcinoses péritonéales, tumeurs de la tête et du cou avec compression des voies aériennes supérieures...) ;
• potentialisation de l’effet antiémétique des sétrons.

5. L’immunothérapie en cancérologie

Les premiers résultats reproductibles ont été obtenus à la fin des années 1980 avec les effecteurs du système immunitaire, essentiellement dans les cancers du rein et les mélanomes malins. Ces résultats restent actuellement limités. Les anticorps cytotoxiques à visée thérapeutique constituent une approche nouvelle prometteuse. La thérapie génique reste pour l’instant limitée au stade des études de faisabilité.

Les cytokines et les indications

Seules l’IL2 et l’IL6 ont une utilisation clinique (les facteurs de croissance hématopoïétiques sont en cours d’évaluation).
Les interférons (INF) forment trois familles de glycoprotéines (alpha, bêta et gamma). L’interféron alpha 2, le seul commercialisé, a démontré une activité clinique dans les différentes tumeurs en utilisant des posologies variables selon la maladie (Tableau 9).

1. Cancers du rein métastatiques

• IL2 seule : 14 à 22% de réponses objectives avec une durée moyenne de rémission de 5 mois,
• IL2 associée à l’interféron alpha 2 : 10 à 30% de réponses objectives dont 2 à 10% de réponses complètes avec quelques longs survivants mais des médianes de survie de l’ordre de 1 an. Le schéma qui fait actuellement référence combine une semaine sur deux l’IL2 tous les jours à la posologie de 18 millions UI/m²/jour en une ou deux injections sous-cutanées et l’interféron alpha 2 à 6 millions UI/m2 administré un jour sur deux.

  2 . Mélanomes malins métastatiques

• Interferon alpha 2 seul : 15 à 30% de réponses objectives avec 5% de réponses complètes, et une durée moyenne de réponses de 6 à 12 mois,
• Interferon alpha 2 associé : l’association au Cisplatine ou à la Dacarbazine permet d’obtenir 25 à 43% de réponses objectives mais sans bénéfice de survie par rapport à la chimiothérapie seule. Des associations d’interféron alpha2, d’IL2 et de chimiothérapie comportant du Cisplatine ont montré une activité intéressante avec 55% de réponses objectives mais brèves avec une durée médiane de 5,5 mois.

  3. Mode d’administration et posologie
  
  Le mode initial d’administration (perfusion intra-veineuse continue pendant cinq jours) a été abandonné en raison de ses effets indésirables. Actuellement la voie sous cutanée est préconisée à des doses variant de 2 à 18 millions UI/24 heures avec un niveau d’efficacité similaire et une toxicité limitée à un syndrome pseudogrippal qui justifie une prémédication systématique