Introduction

Le terme de chimiothérapie a été créé au début du siècle par P. Ehrlich dans sa recherche de produits spécifiquement toxiques pour les bactéries. L’histoire de la chimiothérapie anticancéreuse a débuté en 1943 à la suite de la constatation d’une toxicité hématologique chez des marins américains exposés par accident à du gaz moutarde lors d’une attaque de “la Baie de Naples” qui fit couler le bateau “John Harvey” porteur de 100 tonnes de ce gaz. Des recherches entreprises sur ce sujet ont ensuite abouti aux premiers essais de traitement d’affections hématologiques par la moutarde azotée (traitement de la maladie de Hodgkin par le méchlorméthamine qui est longtemps resté “secret-défense” aux Etats Unis). La plupart des produits actuellement utilisés résulte d’observations fortuites ou d’essais systématiques de cytotoxicités de très nombreuses molécules sur des lignées cellulaires plutôt que d’une conception “à priori” établie en fonction d’une cible à atteindre.

Les efforts de recherches fondamentale et clinique ont permis de développer les traitements médicaux du cancer, ce qui a établi et conforté la place de l’Oncologie Médicale au sein de la Cancérologie. Mais les progrès dans la stratégie thérapeutique des maladies malignes ont surtout bénéficié de l’approche multidisciplinaire qui associe l’oncologue, le chirurgien, le pathologiste, le radiothérapeute, le radiologue et les biologistes, chacun apportant ses connaissances propres pour le bien du malade.

Dans cet article, il nous a paru nécessaire de rappeler les mécanismes d’action des principales classes de cytotoxiques, de l’hormonothérapie et de l’immunothérapie et de mentionner leurs utilisations courantes. Dans une deuxième partie, nous tentons de faire le point sur les différentes complications biologiques des anticancéreux en dégageant les différents paramètres et marqueurs de toxicité sur la cellule normale, en fonction des organes touchés. De tels paramètres constituent un outil important entre les mains du praticien oncologue, lui permettant une surveillance adaptée et une optimisation du traitement qu’il propose à ses patients.

1. Mécanismes d’action des principales classes de médicaments cytotoxiques

L’action cytotoxique d’un médicament anticancéreux peut être la conséquence d’une interaction directe de celui-ci avec l’ADN cellulaire de la cellule tumorale. C’est le cas des alkylants qui forment des adduits modifiant la structure de l’ADN. L’interaction entre un médicament cytotoxique et l’ADN peut aussi être indirecte : le médicament perturbe les fonctions d’un système enzymatique impliqué dans les phénomènes de transcription et/ou de réplication de l’ADN tel que les topoisomérases, les tubulines ou encore les enzymes impliqués dans la synthèse des nucléotides. Pour certains cytotoxiques plusieurs mécanismes d’action sont associés, certains correspondant à une interaction indirecte avec l’ADN (ex: classe des anthracyclines).

1.1 Les alkylants

Les alkylants sont des dérivés organiques de synthèse possédant le groupement -CH2-CH2-C1. Cette structure commune leur confère un puissant caractère électrophile leur permettant de former des liaisons covalentes avec l’ADN cellulaire. De plus, la plupart des dérivés sont bifonctionnels ce qui permet la formation de ponts inter et intrabrins. La formation de ces adduits inhibe aussi bien la transcription que la réplication des régions d’ADN concernées.

1.1.1 Moutarde à l'azote

Le cyclophosphamide et l’ifosfamide ne sont pas eux-mêmes réactifs ; ils devront être métabolisés (principalement au niveau hépatique) par différents enzymes (dont le cytochrome P450 CYP3A4) en métabolites actifs (Tableau 1).

1.1.2 Organoplatines

Les composés commercialisés sont tous des dérivés du Pt(II). Après hydrolyse (selon un mécanisme non enzymatique) de leurs groupements “labiles” (deux chlores pour le cisplatine, deux fonctions carboxylates pour le carboplatine et l’oxaliplatine), les diaquoplatines formés vont provoquer des adduits de platine au niveau de l’ADN : principalement des ponts entre deux guanines ou entre la guanine et l’adénine du même brin d’ADN ou de deux brins différents.

Le Carboplatine est un analogue de la molécule de référence, le cisplatine, puisque son hydrolyse aboutit à la formation du même diaquoplatine diaminé. C’est la plus grande stabilité du carboplatine qui explique ses différences pharmacocinétiques et toxicologiques. En revanche, le groupement qui persiste au niveau des adduits restants de l’oxaliplatine est le diaminocyclohexane. Cette différence structurale explique le spectre d’activité antitumoral différent de l’oxaliplatine par rapport aux autres analogues du cisplatine (Tableau 2).

1.2 Les intercalants

1.2.1 LES INHIBITEURS DES TOPOISOMERASES

Les topoisomérases sont des enzymes qui provoquent des coupures provisoires au niveau de l’ADN. Ces coupures permettent de maintenir la structure de l’ADN en évitant les phénomènes de surtension qu’occasionnent la réplication et la transcription. Les topoisomérases peuvent également intervenir dans les phénomènes de réparation. Les topoisomérases I et II provoquent, respectivement, des cassures double-brin et simple brin. Elles agissent en plusieurs étapes parmi lesquelles la formation d’un complexe clivable enzyme-ADN suivie d’une religation de l’ADN. Les inhibiteurs des topoisomérases se lient au complexe topoisomérase-ADN au stade de clivage et empêchent l’étape de religation. Cela rend définitive la cassure double-brin lorsque qu’il s’agit d’un inhibiteur des topoisomérases II (Etoposide, Ténoposide). Pour les inhibiteurs des topoisomérases I (Irinotécan, Topotécan), la cassure simple-brin ne s’accompagnera d’effet léthal pour la cellule que lorsque la fourche de réplication aura progressé jusqu'à cette cassure.
Les anthracyclines et les anthraquinones présentent une structure coplanaire leur permettant de s’intercaler au sein de la double hélice d’ADN ce qui provoque sa déformation et bloque la transcription et la réplication. A forte concentration ces dérivés induisent également la formation d’anion superoxyde susceptible de réagir avec l’ADN. Ces dérivés possèdent de plus une activité vis-à-vis de sites différents de ceux des épipodophyllotoxines sur les topoisomérases II qu’ils vont inhiber. Enfin, ils présentent une activité activatrice vis-à-vis des sphingomyélinases. Ces enzymes membranaires dégradent la sphingomyéline en céramide qui, au niveau nucléaire, déclenche les processus apoptotiques.

1.2.2. Bléomycine

Mélange de différents peptides de faibles poids moléculaire, considéré comme un agent “intercalant-scindant”; elle provoque des cassures d’ADN simple et double-brin (Tableau 3).

1.3 Les antimétabolites

Tous présentent une analogie structurale étroite avec les bases pyrimidiques ou puriques ou l’acide folique leur permettant d’inhiber des systèmes enzymatiques intervenant dans la synthèse des nucléotides. Pour les antipyrimidiques et les antipuriques, les médicaments sont des analogues des bases (ou d’un nucléoside pour la Cytarabine et la Gemcitabine) qui devront être transformés au niveau cellulaire en nucléotides qui constituent la forme active de ces molécules. Ces transformations mettent en jeu les enzymes qui catalysent la synthèse des nucléotides physiologiques à partir de l’adénine (quand il s’agit de Fludarabine), la guanine (6-thioguanine), l’hypoxanthine (6-mercaptopurine), l’uracile (5-fluoroucacile) et la désoxycytidine (Cytarabine et Gemcitabine).

1.3.1. Antagonistes foliniques

Les deux dérivés commercialisés, le Méthotrexate et le Raltitrexed, inhibent deux enzymes différentes.
Le Méthotrexate inhibe de façon compétitive la Dihydrofolate Réductase (DHFR). Or les folates doivent être sous forme réduite (tétrahydrogénée) pour assurer leur fonction de donneur de groupement méthyl. Le déficit cellulaire en folates s’accompagne d’une inhibition de la synthèse des purines et de thymidine.

Le Raltitrexed inhibe la Thymidylate Synthétase (TS) en entrant en compétition avec le cofacteur de cette enzyme, le tétrahydrofolate. A l’instar des folates cellulaires, Méthotrexate et Raltitrexed sont polyglutamatés dans la cellule par la Folate Polyglutamate Synthétase (FPGS), ce qui leur confère une activité cytotoxique supérieure et prolongée.

1.3.2. Antagonistes puriques

Les antipuriques (6-mercaptopurine, 6-thioguine, fludarabine) inhibent la synthèse des acides nucléiques en entrant en compétition avec les nucléotides puriques physiologiques au niveau de différentes enzymes tels que la ribonucléotide réductase ou les ADN Polymérases. Ils peuvent être incorporés dans l’ADN ou l’ARN de façon “frauduleuse”.

1.3.3. Antagonistes pyrimidiques

L’activité cytotoxique du 5-fluorouracile met en jeu trois de ces métabolites. Le 5 FUTP (5-fluoro uridine triphosphate) et le 5 F dUTP (5-fluoro désoxyuridine triphosphate) sont susceptibles d’être respectivement incorporés dans l’ARN et l’ADN. L’incorporation dans l’ARN empêche la traduction de s’effectuer normalement et inhibe la synthèse protéique.

L’incorporation dans l’ADN va s’accompagner d’une inhibition des polymérases et donc inhiber la réplication. Le 5F dUMP (5-fluoro désoxy uridine monophosphate) va inhiber la Thymidylate Synthétase par compétition avec un substrat naturel, le dUMP. Cette inhibition entraîne donc un déficit cellulaire en dTMP (désoxy thymidine monophosphate), constituant nécessaire à la synthèse d’ADN.
La Cytarabine-C et la Gemcitabine vont, sous forme de triphosphate, inhiber les ADN polymérases (Tableau 4).

1.4 Les poisons du fuseau

Ces médicaments interagissent avec la tubuline, protéine cytoplasmique qui existe sous deux formes : une forme dimérique et une forme polymérisée. Cette dernière constitue l’appareil microtubulaire qui joue un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions cellulaires parmi lesquelles la mitose. Les dérivés de la Vinca inhibent la polymérisation de la tubuline ce qui fait obstacle à la division cellulaire. En revanche, les dérivés des taxanes stabilisent la forme polymérisée. Cela va donc également s’accompagner d’un effet antimitotique car la fonctionnalité de la tubuline requiert cet équilibre dynamique qui existe entre forme dimérique et forme polymérisée.

1.5 Les cytotoxiques phase-dépendants et cycle-dépendants

Certains médicaments anticancéreux exercent leur activité cytotoxique quelle que soit la phase du cycle de division cellulaire (à l’exception de la phase Go qui correspond à une phase quiescente) ; leur action cytotoxique est alors qualifiée de cycle-dépendante. C’est le cas pour les dérivés alkylants. Certains d’entre eux possèdent un pouvoir cytotoxique vis-à-vis des cellules en Go : les nitroso-urées et le Melphalan sont considérés comme des cytotoxiques cycle-indépendants. Au contraire d’autres cytotoxiques exercent leur action sur des cellules se trouvant dans une (ou deux) phase(s) particulière(s) du cycle de division. Sont ainsi phase-dépendants le Méthotrexate (phase S et G1), les taxanes (phase M) ainsi que les inhibiteurs des topoisomérases.